ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

ницаема для паров воды и газов, хорошо предохраняет препараты от проникновения запахов. Упаковка, имеющая в качестве одного из слоев алюминиевую фольгу, отличается меньшей проницаемостью, а состоящая целиком из алюминиевой фольги, обеспечивает высокую герметичность.

Широкое распространение получили линии для блистерной упаковки фирм «Ульманн», «Роберт Бош» (Германия), «ИМА», «Marchesini Group» (Италия) и др., состоящие из автомата упаковки в блистеры, картонажного автомата, контрольных весов и автомата групповой упаковки.

Для контурной безьячейковой упаковки применяются в различных соче-

таниях алюминиевая фольга, ламинированная бумага.

На все виды упаковки наносят маркировку, содержащую следующие сведения: название страны, название предприятия-изготовителя, его товарный знак и адрес, наименование таблетированного препарата, лекарственная форма, количество таблеток, доза, состав, способ введения, условия хранения, срок годности, номер серии, регистрационный номер и штрих-код.

Контурные упаковки, флаконы, пеналы и контейнеры с таблетками вместе с инструкциями о применении вкладываются в картонные пачки, которые помещаются по несколько десятков штук в картонные коробки или ящики из гофрокартона. Коробку оклеивают лентой полиэтиленовой с липким слоем типа «скотч» с товарным знаком производителя. На коробку наклеивают групповую этикетку из бумаги этикеточной или писчей с указанием выше приведенных сведений маркировки лекарственного препарата и дополнительно количества пачек. Коробки укладываются в контейнер или упаковывают в ящик фанерный или дощатый. Дно и стенки ящика выстилают бумагой оберточной, свободное пространство заполняют лигнином. В ящик вкладывают упаковочный лист.

4.11. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ ТАБЛЕТОК

Условия хранения во многом влияют на стабильность лекарственных веществ в таблетках и физико-химические показатели последних (прочность, распадаемость). При хранении в чрезмерно сухом воздухе таблетки теряют влагу, что является одной из основных причин их цементации, и, как следствие этого, почти полной потери способности распадаться. При повышенной влажности

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

воздуха обычно уменьшается прочность таблеток, время распадаемости при этом может, как увеличиваться, так и уменьшаться.

Отрицательное влияние на качество таблеток также оказывают повышение температуры окружающей среды и действие прямых солнечных лучей. Поэтому таблетки хранят при комнатной температуре в сухом, защищенном от света месте. видео

4.12. ПУТИ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ТАБЛЕТОК

Разработка ряда технологических приемов и новых вспомогательных веществ значительно расширила возможности таблетирования и открыла пути для совершенствования таблеток как лекарственной формы и создания новых препаратов пролонгированного действия.

Многослойные таблетки. Многослойные (слоистые) таблетки дают возможность сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физикохимическим свойствам в других лекарственных формах, пролонгировать действие лекарственных веществ в определенные промежутки времени и регулировать последовательность их всасывания.

Популярность многослойных таблеток возрастает по мере совершенствования оборудования и накопления опыта в их изготовлении и применении. Для их изготовления применяют циклические таблеточные машины с многократным насыпанием фирм «ИМА/Килиан», «Манести». В этих машинах можно проводить троекратное насыпание, выполняемое с различными гранулятами. Различают двухслойные и трехслойные таблетки.

Устойчивость слоя таблетки к действию желудочного сока можно придать, добавляя к грануляту, образующемуслой, кишечнорастворимые полимеры.

С помощью многослойных таблеток типа «рапид ретард» можно добиться пролонгирования действия лекарственного вещества. Вначале окажет действие доза вещества из одного слоя, а затем (предположим, через 3 часа) начнет проявлять действие доза того же лекарственного вещества, помещенная во втором слое таблетки, содержащем пролонгаторы. Если в слоях таблетки будут находиться разные лекарственные вещества, то действие их проявится дифференцировано, последовательно, в порядке растворения слоев.

Таблетки с нерастворимым скелетом. Перспективны также таблетки с нерастворимым скелетом, из которого лекарственное вещество постепенно вы-

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

свобождается вымыванием. Такую таблетку сравнивают с губкой, поры которой заполнены растворимой субстанцией (смесью лекарственного вещества с растворимым наполнителем – сахаром, лактозой, полиэтиленгликолем и т.д.). Таблетки не распадаются в пищеварительном тракте и сохраняют свою геометрическую форму. Материалом для скелета служат некоторые неорганические (сульфат бария, гипс, дву- и трехзамещенный фосфат кальция, титана диоксид) и органические (полиэтилен, полихлорвинил, тугоплавкие воски, мыла алюминиевые и др.) вещества. Скелетные таблетки могут быть получены путем простого прессования лекарственных веществ, образующих скелет. Они могут быть также многослойными, например, трехслойными, причем лекарственное вещество находится преимущественно в среднем слое. Растворение его начинается с боковой поверхности таблетки, в то время, как с больших поверхностей (верхней и нижней) вначале диффундируют только вспомогательные вещества из среднего слоя через капилляры, образовавшиеся в наружных слоях.

Таблетки с ионитами. Продление действия лекарственного вещества, возможно, путем увеличения молекулы лекарственного вещества осаждением его на ионообменной смоле. Вещества, связанные с ионообменной смолой, становятся нерастворимыми и освобождение лекарственного вещества в пищеварительном тракте основано исключительно на обмене ионов. Скорость освобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита (чаще используют зерна размером 300-400 мкм), а также от количества разветвленных его цепей. Вещества, дающие кислую реакцию (анионную), например, производные барбитуровой кислоты, связываются с анионитами, а в табл етках с алкалоидами (эфедрин, атропин, резерпин и др.) используются катионы (вещества со щелочной реакцией). Таблетки с ионитами поддерживают высокий уровень лекарственного вещества в крови обычно в течение 12 часов.

Быстрорастворимые (ородисперсные) таблетки. Быстрорастворимые или быстрораспадающиеся (ородисперсные) таблетки характеризуются высвобождением лекарственного вещества в ротовой полости в течение 3–60 с. Таблетки этого типа разработаны для детей и пожилых людей, у которых возникают трудности при проглатывании таблеток. Вкус действующих веществ корригируется подсластителем или путем микро- и нанокапсулирования. При микрокапсулировании стараются получить очень маленькие частицы, чтобы не было

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

ощущения зернистости. К преимуществам быстрорастворимых таблеток относится удобство при приеме по сравнению с жидкими пероральными лекарственными формами и их не обязательно запивать водой в отличие от обычных таблеток. К недостаткам следует отнести трудности при производстве и проблему стабильности готовой продукции из-за гигроскопичности сырья, а также необходимость маскировки вкуса. Существуют различные технологии получения таких таблеток с применением легко растворимых в воде вспомогательных веществ.

Технология «Зидис» (Zydis). Водный раствор или суспензию действующего вещества, желатина, сахарозы и других компонентов вспенивают, дозируют пену непосредственно в ячейки блистерной упаковки, подвергают лиофилизации и герметизируют упаковку. По технологии, разработанной корпорацией «Р. Пи. Шерер» (США), получаются пористые, с наилучшей растворимостью, но относительно хрупкие таблетки, которые нужно осторожно извлекать из блистерной упаковки, не выдавливая из фольги, а снимая ее. Для защиты от влаги блистер дополнительно упаковывается в саше из ламинированной фольги. С использованием технологии «Зидис» производится противорвотный препарат в виде таблеток «Зофран» (фирма «ГлаксоСмитКляйн», Великобритания), применяемый при цитостатической химиотерапии, нейролептик «Зипрекса Зидис» («Ели Лилли», Швейцария).

Технология «ОраСолв». Вначале получают микрокапсулы лекарственного вещества с маннитом и магния оксидом, которые способствуют его высвобождению из микрокапсул. Действующее вещество и маннит вводятся в дисперсию полимера (ЭЦ, акрилатов), далее добавляется магния оксид и суспензия перемешивается. Смесь высушивают при 50 ºС в течение 1 ч, измельчают и снова сушат в течение 1 ч. Материал просеивают через сито с диаметром отверстий 12 мкм и досушивают при 60 ºС. Отдельно получают «шипучую пару» веществ путем покрытия кристаллов пищевых карбоновых кислот карбонатными компонентами, при чем последних берут стехиометрически меньшее количество. Кристаллы кислот выбираются больше по величине кристаллов щелочных ингредиентов для обеспечения равномерного покрытия. Процесс покрытия начинается с распыления воды очищенной для инициирования образования тонкого слоя продукта реакции (например, цитрата натрия) между кислотой и наносимыми карбонатными компонентами. Реакцию прерывают удалением воды

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

под воздействием невысокой температуры (до 60 ºС) и глубокого вакуума. Образуемый тонкий слой между газообразующими компонентами служит естественным барьером, предохраняющим вещества от дальнейшего реагирования, что увеличивает стабильность таблеток. Сформированные микрокапсулы, небольшое количество «шипучей пары» веществ и другие компоненты смешивают и прессуют таблетки со стойкостью к раздавливанию 10-20 Н. Неприятный вкус лекарственных веществ в таблетках маскируется одновременно тремя методами: добавлением подсластителей с ароматизаторами, покрытием частиц субстанции оболочкой и введением газообразующей смеси. По данной технологии, разработанной корпорацией «Сима Лабс» (США), выпускаются быстрораспадающиеся таблетки парацетамола. Помимо лучшего подхода к устранению вкуса действующих веществ, таблетки, полученные с использованием технологии «ОраСолв» менее гигроскопичны в сравнении с таблетками из лиофилизированной смеси, хотя также достаточно хрупкие и требуют специальных фасовочных и упаковочных машин.

Технология «ДураСолв» («Сима Лабс», США), включает те же стадии, что и описанная выше, но таблетирование проводится при большем давлении прессования. Поэтому получаемые таблетки более стойки к раздавливанию и для них можно использовать оборудование, применяемое для обычных таблеток, что уменьшает время технологического цикла и себестоимость препарата. Однако из-за высокого давления прессования возможно растрескивание оболочки прессуемых микрокапсул и проявление горького вкуса субстанции, вследствие чего по технологии «ДураСолв» можно производить таблетки только с относительно небольшой дозировкой действующего вещества 125-500 мг, тогда как технология «Орасолв» позволяет получать таблетки с дозой активных фармацевтических ингредиентов до 1,0 г.

Технология «Флэшдоуз» запатентована доктором Р.К. Фуисом в США. В ней используется комбинирование двух предварительных технологий «Шиэрформ» и «Сиформ». По технологии «Шиэрформ» вначале получают основу таблетки, называемую «Флосс» (англ. «пух»). Для этого в специальном аппарате сахар засыпается в полость центральной головки, способной к вращению (50 об/с), в которой находится электронагреватель. При включении аппарата сахар подвергается импульсному нагреванию, а вращающаяся головка за счет центробежной силы распыляет проходящий через нее расплавленный сахар и

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

отбрасывает тонкие волокна на сетку емкости-ловителя, образуя вату. Получаемая вата имеет аморфное состояние. Поэтому далее вату измельчают резанием и проводят рекристаллизацию для обеспечения равномерной текучести и облегчения смешивания с лекарственными и вспомогательными веществами. Технология «Сиформ» состоит в получении микросфер действующего вещества. Смесь субстанции со вспомогательными веществами помещается в быстровращающееся устройство. Под действием центробежной силы частицы смеси с высокой скоростью проходят через маленькие нагретые отверстия. Благодаря точному контролю температуры вещества расплавляются, формируя сферы, без химических изменений. Используемые вспомогательные вещества могут улучшать растворимость и стабильность действующих веществ. Микросферы смешиваются с основой «Флосс» и прессуются в таблетки, которые характеризуются хрупкостью и гигроскопичностью. Технология «Флэшдоуз» используется в производстве таблеток ибупрофена «Нурофен мэлтлэт» (производитель «Рэкитт Бэнкизэр», Великобритания).

Технология «Флэштаб» запатентована лабораторией «Прографарм» (Франция) и состоит в смешивании лекарственного вещества с суперразрыхлителями (сетчатыми (перекрестносшитыми) ПВП и КМЦ), набухающими веществами с низкой степенью набухания (КМЦ, крахмалом, модифицированным крахмалом, МКЦ) и водорастворимыми наполнителями с последующей влажной или сухой грануляцией и прессованием. Для маскировки вкуса лекарственное вещество вводится в виде микрокристаллов или микрокапсул, полученных коацервацией. Произведенные по технологии «Флэштаб», таблетки кетопрофена и ибупрофена, имеют хорошую механическую прочность и распадаются за 1 мин.

При получении быстрораспадающихся таблеток противоаллергического препарата лоратадина «Даймтапп ND» (компания «Уайет Консьюмэ Хэлскэа»,

США) в их состав вводят суперразрыхлители вместе с небольшим количест-

вом газообразующей смеси и прессуют более тонкими по сравнению с обычными таблетками, что позволяет увеличить площадь поверхности, смачиваемой слюной.

Технология «Ваутаб» (англ. Wowtab – «WithOut Water Tablet» – означает

«таблетки, которые можно не запивать водой») разработана корпорацией «Яманучи Фарма Текнолоджис» (США). В состав таблеток, получаемых по этой технологии, входят две группы веществ, включающие многоатомные