ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

ного объема. Увеличение суммарного объема обычно зависит от разрушения ассоциатов молекул. Уменьшение суммарного объема (сжатие, концентрация) чаще всего вызывается образованием соединений между смешивающимися жидкостями. Изменение объема раствора, если оно вызвано его самоохлаждением или саморазогреванием при приготовлении, носит временный характер и должно учитываться при приготовлении растворов по объему.

Знания технологических основ растворения важны и при изготовлении почти всех лекарственных форм, где растворы являются полупродуктами или вспомогательными компонентами при изготовлении конкретной лекарственной формы.

7.2. ХАРАКТЕРИСТИКА РАСТВОРИТЕЛЕЙ

В процессе приготовления жидких лекарственных форм всегда используется растворитель, который является соответственно дисперсионной средой. Под растворителями понимают химические соединения или смеси способные растворять различные вещества, т.е. образовывать с ними однородные системы

– растворы.

Растворители могут быть полярными и неполярными веществами. К первым относятся жидкости, сочетающие большую диэлектрическую постоянную, большой дипольный момент с наличием функциональных групп, обеспечивающих образование координационных (большей частью водородных) связей: вода, кислоты, низшие спирты и гликоли, амины и т.д. Неполярными растворителями являются жидкости с малым дипольным моментом, не имеющие активных функциональных групп, например углеводороды, галоидоалкилы и др.

При выборе растворителя приходится пользоваться преимущественно эмпирическими правилами, поскольку предложенные теории растворимости не всегда могут объяснить сложные соотношения между составом и свойствами растворов. Чаще всего руководствуются старинным правилом: “Подобное рас-

творяется в подобном” (“Similia similibus solventur”). Практически это означа-

ет, что для растворения какого-либо вещества наиболее пригодны те растворители, которые структурно сходны и, следовательно, обладают близкими или аналогичными химическими свойствами. Однако имеются исключения из этого правила, особенно это касается органических соединений.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

К растворителям, используемым при приготовлении жидких лекарственных форм, предъявляют определенные требования:

–иметь высокую растворяющую способность;

–они должны быть стойкими при хранении,

–химически и фармакологически индифферентными;

–не обладать неприятным вкусом и запахом;

–должны быть доступными по стоимости;

–не являться средой для развития микроорганизмов.

В качестве растворителей в медицинской практике для приготовления растворов используют: воду очищенную, спирт этиловый, глицерин, жирные и минеральные масла, хлороформ, эфир диэтиловый и др. В настоящее время ассортимент растворителей значительно расширился за счет кремнийорганических соединений, этилен- и пропиленгликолей, полиэтиленоксидов, диметилсульфоксида и других веществ.

Исходя из химической классификации, все растворители разделяют на

неорганические и органические, водные и неводные.

7.2.1. Водные растворители

Вода очищенная (Aqua purificata). Из неорганических соединений является самым распространенным растворителем. Вода фармакологически индифферентна, доступная и хорошо растворяет многие лекарственные вещества, но в тоже время в ней очень легко и быстро гидролизуются некоторые вещества и развиваются микроорганизмы.

Вода очищенная, используемая в фармацевтическом производстве, должна быть максимально химически очищена и отвечать соответствующей НД. В каждой серии полученной воды обязательно проверяют значение рН (5,0-6,8), содержание общего органического углерода – не более 0,5 мг/л, нитратов – не более 0,00002% (0,2 ррm), хлоридов, сульфатов, кальция и магния, тяжелых мета л- лов – не более 0,00001% (0,1 ррm). Допускается наличие солей аммония – не более 0,00002%, сухого остатка – не более 0,001%, бактериальных эндотоксинов – менее 0,25 МО/мл. Для непрерывной оценки качества получаемой воды используется измерение удельной электропроводности, которая должна быть – не более 4,3 мкСм · см-1 при температуре 20 0С. Однако метод недостаточно объективен, так как результат зависит от степени ионизации молекул воды и примесей. В во-

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

де очищенной методом мембранной фильтрации определяют общее число жизнеспособных аэробных микроорганизмов – не более 100 в 1 мл.

Воду очищенную в промышленных условиях, в основном, получают из питьевой (водопроводной) или деминерализованной (обессоленной) воды, которая прошла специальную водоподготовку.

Водоподготовкой называют улучшение качества воды, поступающей из водоисточника для производственного использования.

7.2.2. Водоподготовка

Фармацевтическое производство является крупным потребителем водопроводной воды питьевого качества, обессоленной и очищенной воды.

Питьевая водопроводная вода должна быть безопасна как в эпидемическом отношении, так и безвредна по химическому составу, а также иметь благоприятные органолептические свойства. Эпидемическая безопасность воды определяется общим числом микроорганизмов и числом бактерий группы кишечных палочек. По микробиологическим показателям питьевая вода должна соответствовать требованиям нормативной документации.

Одним из источников получения водопроводной воды является природная вода, содержащая большое количество химических примесей и поэтому ее подвергают специальному очищению.

Основным требованием водоподготовки является использование исходной воды, которая не содержит или содержит минимальное количество примесей, способных при дистилляции в аппаратах образовывать твердый слой – накипь. В образовании накипи участвуют различные вещества – основные из них

– гидрокарбонаты кальция и магния, которые при нагревании распадаются на свободную углекислоту и нерастворимые кальция и магния карбонаты:

Са(НСО3)2 → СО2 + Н2О + СаСО3 ↓ Мg(НСО3)2 → СО2 + Н2О + МgСО3↓

Воду, содержащую много солей кальция и магния, называют жесткой, а воду с незначительным количеством их – мягкой. Полной жесткостью воды называют жесткость природной воды, не подвергавшейся нагреванию или како- му-либо другому виду умягчения. Под общей жесткостью воды понимают суммарную концентрацию солей кальция и магния.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

При нагревании гидрокарбонаты кальция и магния в воде разлагаются, и в осадок выпадают карбонаты кальция и магния. В результате жесткость воды уменьшается, поэтому иногда употребляется термин «устранимая» или «временная» жесткость воды. Жесткость, оставшуюся после кипячения в воде в течение часа, называют постоянной. Жесткость воды выражается в милиграммэквивалентах (мг-экв) кальция и магния, содержащихся в 1 л воды. По жесткости воду классифицируют:

очень мягкая – 0-1,5

мягкая – 1,5-3

средняя – 2-6

очень жесткая – более 10.

В образовании накипи также участвуют минеральные соли, механические примеси, растворенные органические вещества, кремнезем, силикаты, железа гидрокарбонат, глинозем и другие вещества, которые необходимо обязательно удалить. В зависимости от характера примесей и назначения воды, ее очистку ведут различными способами.

Удаление механических примесей. Механические примеси обычно от-

деляют отстаиванием с последующей декантацией или фильтрованием. С этой целью используют песочные фильтры. Воду с высокой временной и постоянной жесткостью подвергают предварительному умягчению, которое может осуществляться двумя методами:

1. Метод осаждения. Этот метод заключается в переводе ионов кальция и магния в малорастворимые соединения путем прибавления к воде растворов рассчитанных количеств гидрата окиси кальция, едкого натрия, кристаллического натрия карбоната и др.

Са(НСО3)2 + Са(ОН)2 → 2СаСО3↓ + 2Н2О

МgSO4 + Cа(ОН)2 → Мg (ОН)2↓ + СаSО4↓

Са(НСО3)2 + Nа2СО3 → СаСО3↓ + NаНСО3 Мg(НСО3)2 + 2NаОН → МgСО3↓ + Nа2СО3 + 2Н2О МgСО3 + NаОН → Мg (ОН)2↓ + Nа2СО3

После нескольких часов взаимодействия накипеобразователей с указанными реактивами образуются осадки, которые затем удаляются отстаиванием или фильтрованием.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

2. Метод ионного обмена. Метод основан на обмене катионов кальция и магния на катионы натрия или водорода, содержащиеся в практически нерастворимом в воде материале – катионите.

Вода, прошедшая через катионитовые фильтры, будет содержать только натриевые соли или минеральные кислоты, которые хорошо растворимы и не способны образовывать накипи в аппаратах для перегонки. Данный метод имеет ряд преимуществ перед осаждением: более качественное устранение жесткости воды; простое устройство и обслуживание аппаратуры; низкая стоимость водоподготовки; возможность одновременного удаления органических веществ. К недостатку метода относится увеличение щелочности и количества некоторых солей в умягченной воде.

Более подробно данный метод описан в разделе, посвященному получению деминерализованной воды способом ионного обмена.

Коагуляция коллоидных примесей. Коллоидную муть можно удалить лишь после предварительного укрупнения взвешенных частиц. Для разрушения коллоидной системы необходимо нейтрализовать электрический заряд частиц. Лишенные заряда частицы под влиянием сил взаимного притяжения соединяются – коалесцируют. В качестве таких электролитов используют алюминия сульфат или квасцы алюмокалиевые. При наличии в воде аммиака, главным источником которого в природных водах являются белковые соединения, перед началом дистилляции в исходную воду также добавляют квасцы (5 частей на 10 л воды). В результате взаимодействия квасцов и аммиака образуется нелетучий аммония сульфат и выделяется хлористоводородная кислота. Для связывания последней перед началом перегонки прибавляют кристаллический двузамещенный натрия фосфат (3,5 частей на 10 л воды).

Токсикологические показатели качества воды характеризуют безвредность ее химического состава. Концентрация химических веществ, встречающихся в природных водах или добавляемых к воде в процессе ее обработки, не должна превышать существующих нормативов.

Воду деминерализованную (обессоленную) получают, как правило, из водопроводной воды питьевого качества, которая предварительно подвергается тщательному анализу, т.к. в ней содержится значительное количество растворенных и взвешенных веществ. Деминерализация воды (освобождение от при-

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

сутствия нежелательных катионов и анионов) в промышленных условиях про-

водится с помощью ионного обмена и методов разделения через мембрану.

Ионный обмен основан на использовании ионитов – сетчатых полимеров разной степени сшивки, с гелевой или микропористой структурой, ковалентно связанных с ионогенными группами. Диссоциация этих групп в воде или растворах дает ионную пару – фиксированный на полимере ион и подвижный противоион, который обменивается на ионы одноименного заряда (катионы или анионы) из раствора.

Промышленная ионообменная установка состоит из 3-5 пар катионитовых и анионитовых колонок (рис. 7.3).

Водопроводная вода

Катионит

Анионит

5% HCl

4% NaOH

Обессоленная вода

Рис. 7.3. Принцип работы ионообменной установки

В фармацевтической промышленности используют сильно кислотные сульфокатиониты КУ-1, КУ-2 и пористый КУ-23. В H-форме (катионит с подвижным атомом водорода) они обменивают все катионы, содержащиеся в воде. Ионообмен на катионите можно представить в следующем виде:

2[K]H + Na2SO4 = 2[K]Na + H2SO4

2[K]SO2OH + CaCl2 =	[K]		SO2		O	+ 2HCl,
	[K]		SO2		Ca
					O

где K – полимерный каркас катионита.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

Применяемые длительное время слабоосновные марки ЭДЭ-10П заменяются на сильноосновные АВ-171 и АВ-17, которые в ОН-форме (анионит с подвижной гидроксильной группой) обменивают все анионы, содержащиеся в воде. Реакция анионного обмена проходит по следующей схеме:

[A]OH + HCl = [A]Cl + H2O

2[A]OH + H2SO4 = [A]	SO4 + 2H2O,
[A]

где А – полимерный каркас анионита.

Среди методов разделения через мембрану можно выделить: обратный осмос, ультрафильтрацию, диализ и электродиализ, испарение через мембрану.

Эти методы основаны на использовании перегородок, обладающих селективной проницаемостью, благодаря чему возможно получение воды без фазовых и химических превращений.

Обратный осмос (гиперфильтрация) – переход растворителя (воды) из раствора через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления. Избыточное рабочее давление солевого раствора намного больше осмотического. Движущей силой обратного осмоса является разность давлений по обе ст о- роны мембраны. Этот метод разделения впервые был предложен в 1953 году Ч.Е. Рейдом для обессоливания воды.

Ультрафильтрация – процесс мембранного разделения растворов высокомолекулярных соединений под действием разности давлений. Данный метод используют, когда осмотическое давление несоизмеримо мало в сравнении с рабочим давлением. Движущей силой является разность давлений – рабочего и атмосферного.

Для разделения применяют мембраны двух типов:

1. Пористые – с размером пор 10–4–10–3 мкм (0,1–1 нм). Селективная проницаемость основана на адсорбции молекул воды поверхностью мембраны и ее порами. При этом образуется сорбционный слой толщиной несколько нанометров. Адсорбированные молекулы перемещаются от одного центра адсорбции к другому, не пропуская соли. В нашей стране выпускаются ультрафильтрационные ацетатцеллюлозные мембраны – УАМ 50м с диаметром пор до 5 нм, УАМ 100м – 7,5 нм, УАМ 150м – 12,5 нм, УАМ 200м – 17,5 нм, УАМ

300м – 25,0 нм и УАМ 500 м – более 30,0 нм.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

2. Непористые диффузионные мембраны образуют водородные связи с молекулами воды на поверхности контакта. Под действием избыточного давления эти связи разрываются, молекулы воды диффундируют в противоположную сторону мембраны, а на образовавшиеся места проникают следующие. Таким образом, вода как бы растворяется на поверхности и диффундирует внутрь слоя мембраны. Соли и почти все химические соединения, кроме газов, не могут проникнуть через такую мембрану. В нашей стране выпускаются гиперфильтрационные ацетатцеллюлозные мембраны МГА-80, МГА-90, МГА-95, МГА-100. Цифры в марке означают процент селективности (S), который рассчитывают по следующей формуле:

	S =	C1 −C2	×100%,	(7.4)
		C
		1

где С1 и С2 – концентрации вещества в исходном растворе и фильтрате, мг/мл.

Электродиализ. Механизм разделения основан на направленном движении ионов в сочетании с селективным действием мембран под влиянием постоянного тока. В качестве ионообменных мембран применяются:

–катионитовые марки МК-40 с катионитом КУ-2 в Na-форме и основой на полиэтилене высокой плотности и МК-40 л, армированная лавсаном;

–анионитовые марки МА-40 с анионитом ЭДЭ-10П в Cl-форме на основе полиэтилена высокой плотности и МА-41 л – мембрана с сильноосновным анионитом АВ-17, армированная лавсаном. Выпускаются электродиализные установки ЭДУ-100 и ЭДУ-1000 производительностью 100 и 1000 м3/сут.

Испарение через мембрану. Растворитель проходит через мембрану и в виде пара удаляется с ее поверхности в потоке инертного газа или под вакуумом. Для этой цели используют мембраны из целлофана, полиэтилена, ацетатцеллюлозы и др.

Преимуществом мембранных методов, все больше внедряемых в производство, является значительная экономия энергии. Расход ее при получении воды очищенной или аналогичной по чистоте деминерализованной составляет (кВт.час/м3): дистилляцией – 63,6; электролизом – 35,8; обратным осмосом – 3,7. Также сравнительно легко возможно регулировать качество воды. Недостатком методов является опасность концентрационной поляризации мембран и

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

пор, что может вызвать прохождение нежелательных ионов или молекул в фильтрат.

Деминерализованная вода используется для мойки стеклотары, укупорочных и вспомогательных материалов, а также для питания аквадистилляторов при получении воды очищенной (дистиллированной) и воды для инъекций.

Воду очищенную получают, в основном, методом дистилляции водопроводной питьевой или деминерализованной воды в дистилляционных аппаратах различных конструкций. Основными узлами любого дистилляционного аппарата являются испаритель, конденсатор и сборник. Сущность метода перегонки заключается в том, что исходную воду заливают в испаритель и нагревают до кипения. Происходит фазовое превращение жидкости в пар, при этом водяные пары направляются в конденсатор, где конденсируются и в виде дистиллята поступают в приемник. Такой метод требует затрат большого количества энергии, поэтому в настоящее время на некоторых заводах получают воду очищенную методами разделения через мембрану.

Получение очищенной воды дистилляцией на фармацевтических предприятиях осуществляется с помощью дистилляционных аппаратов, высокопроизводительных колонных установок и различных конструкций термокомпрессионных дистилляторов. Для недистилляционных методов получения воды применяют 2-3-х ступенчатые установки обратного осмоса с ультрафильтрацией различных производителей «Джерело-600» (Украина), «Осмотрон», «Мультритрон» (Швейцария), «Osmocarb» (Англия) и др.

При получении стерильных препаратов не парентерального назначения, предназначенных для применения детям до одного года, для промывания больших раневых поверхностей, ожогов, после хирургических вмешательств и др., для приготовления растворов с лимитом пирогенности используют воду высокоочищенную или воду для инъекций.

Высокоочищенная вода (Aqua valde purificata), т.е. особо чистая, апиро-

генная, свободная от примесей органических и неорганических веществ должна отвечать всем требованиям ГФУ. Ее получают комбинированными методами мембранного разделения (например, методом двойного осмоса с деионизацией и ультрафильтрацией) на специально сконструированном оборудовании. Для обеспечения надлежащего качества такой воды следует использовать валиди-