94.Експериментальне відтворення пухлин. Значення канцерогенних факторів у виникненні пухлин дитячого віку (на прикладі раку шкіри, щитоподібної залози, лейкозів).

Експериментально відтворити пухлину та вивчити її довго не вдавалося. Саме тому відтворення в експерименті цього патологічного процесу на початку ХХ ст. стало великим науковим досягненням. Нарешті стало можливим відкривати причини, вивчати патогенез пухлинного процесу, розробляти методи його профілактики та лікування.

Розроблені такі методи експериментального відтворення, як індукція (хімічними речовинами, вірусами, фізичними факторами); експлантація (вирощування пухлини у культурі тканини поза організмом); трансплантація (прищеплення пухлини від однієї тварини іншій).

Патогенез

Канцерогенез – тривалий процес накопичення генетичних пошкоджень. Латентний період (час від початкових змін в клітині до перших клінічних проявів) може тривати до 10-20 років. Виникнення пухлини – це багатостадійний процес, який включає 3 етапи (стадії).

І. Трансформація (ініціація) – набуття вихідною нормальною клітиною основної властивості пухлинної клітини – здатності безмежно розмножуватись і передавати цю властивість дочірнім клітинам у спадок. Усі теорії які історично підготували базу для відкриття молекулярних механізмів канцерогенезу, виходили з загальних даних, що перетворення нормальної клітини в пухлинну є результатом стійких змін в геномі клітини – мутації одного з генів, які регулюють клітинне розмноження. Внаслідок цього клітина стає ініційованою (потенційно здатною до безмежного розмноження), але потребує для проявлення цієї здатності низки додаткових умов. Факторами, які ініціюють клітину є різні канцерогени, які чинять пошкодження ДНК.

Які ж сучасні уявлення про молекулярні механізми канцерогенезу? На сьогодні встановлено, що в нормальних клітинах в ДНК є ділянка, гомологічна за нуклеотидним складом онкогену вірусів, а точніше для кожного з 20 відомих ретровірусних онкогенів в геномі нормальних і пухлинних клітин різних видів тварин є свій клітинний аналог. В нормальних клітинах клітинний аналог вірусного онкогену неактивний і має назву – протоонкоген. В клітинах пухлин він активний і має назву клітинного онкогену.

Перехід неактивного клітинного онкогену в активний клітинний онкоген проходить під впливом хімічних, фізичних і біологічних канцерогенів.

Говорячи про трансформацію нормальних клітин в пухлинні, слід зупинитися на гіпотезі Х’югса, яка у певній мірі відповідає на запитання, яким чином пухлинна клітина стає «безсмертною», тобто втрачає ліміт Хейфлика (Хейфликом встановлено, що в ядрі кожної клітини закладений генетичний механізм, який обмежує кількість мітозів клітини, наприклад, фібробласт дає 50 мітозів, а потім гине; інші клітини дають ще менше поділів і гинуть) і набуває здатність до постійного поділу, тобто ділиться тисячі і мільйони разів. Згідно цієї гіпотези, регуляція поділу в кожній клітині здійснюється системою, яка складається з трьох регуляторних генів:

1. Ген-ініціатор клітинного поділу, який кодує синтез білку-ініціатора клітинного поділу.

2. Ген-репресор І, який кодує синтез білку-репресора І. Репресор І виключає функціонування гена-ініціатора клітинного поділу.

3. Ген-репресор ІІ, який кодує синтез білку-репресора ІІ. Репресор ІІ виключає функціонування гена-репресора І.

При активації гену-репресора І синтезується репресор І, який виключає ген-ініціатор клітинного поділу, в результаті цього припиняється синтез білка-ініціатора клітинного поділу, і поділ клітин припиняється. В свою чергу, ген-репресор І знаходиться під контролем гену-репресора ІІ, який кодує синтез репресора ІІ, а він гальмує ген-репресор І. І далі, компоненти білка-ініціатора клітинного поділу здатні виключати ген-репресор ІІ. Таким чином, система регуляції клітинного поділу працює за принципом зворотнього зв’язку, що забезпечує їй автономність та певну інтенсивність клітинного поділу. «Зворотній зв’язок» в роботі системи генів, які регулюють клітинний поділ, полягає в репресії гену-репресора ІІ компонентами ініціатора клітинного поділу.

При пошкодженні гена-репресора І (вплив радіації або хімічних канцерогенів) білок-репресор І не синтезується, а тому, ген-ініціатор клітинного поділу весь час продукує ініціатор клітинного поділу – в результаті відзначається постійний безмежний поділ пухлинних клітин. Це так званий мутаційний канцерогенез.

Деякі канцерогенні фактори, наприклад, віруси, можуть створювати стійке порушення нормальної регуляції генома соматичної клітини «господаря» шляхом інтеграції з геном-репресором ІІ цієї клітини. В результаті цього ініціатор клітинного поділу може виключити тільки ген-репресор ІІ «господаря», а на вірусному гені, який інтегрований поруч з геном-репресором ІІ в клітину «господаря», буде продовжуватися синтез репресора ІІ – в кінці-кінців буде відбуватися безмежний поділ пухлинних клітин. Такий канцерогенез має назву епігеномний (геном клітини «господаря» не піддається мутації!).

ІІ. Промоція (активація). Трансформовані клітини можуть залишатися у тканині тривалий час в неактивній формі. Додатковий вплив коканцерогенного фактору, який сам не визиває трансформацію, але стимулює клітини до розмноження, приводить до того, що пухлинні клітини, які знаходяться у латентному стані, починають розмножуватися, утворюючи пухлинний вузол.

Більшість канцерогенів є повними тобто ті, які викликають і трансформацію й активацію. Механізм активації полягає в тому, що при втраті трансформованою клітиною репресора клітинного поділу або пригніченні його, для початку поділу потрібний додатковий стимул.

ІІІ. Прогресія – стійкі якісні зміни властивостей пухлини, в міру її росту, переважно у вигляді малігнізації (переродження).

Прогресія пухлини виникає під дією наступних факторів:

1. У первинний канцерогенез, як правило, втягується не одна клітина, а декілька, що сприяє формуванню в пухлині, яка розвивається, декілька субліній клітин. У пухлині яка росте, під впливом змінюючих умов (харчування, кровопостачання, інервація) її росту завжди здійснюється відбір найбільш життєздатних клітин. Певні клітини отримують перевагу. При рості пухлинної тканини в організмі змінюється гормональна регуляція. Можливе утворення антитіл проти клітин, які є в якій-небудь сублінії. В результаті, через деякий час отримує перевагу будь-яка сублінія пухлинних клітин, яка на початку складала меншість.

2. Змінагенотипу і фенотипу клітин, яка приводить до прогресії, може бути зв’язана з продовженням дії на геном пухлинних клітин канцерогенного фактору.

3. Спонтанні мутації пухлинних клітин при зниженні в них активності репаративних ферментів.

4. Набуття пухлинними клітинами нових властивостей, пов’язаних із суперінфекцією онкогенними та неонкогенними вірусами, які знаходилися в пухлинних клітинах.

Прогресія приводить до збільшення швидкості росту пухлини. Під час хіміотерапії пухлини спостерігається відбір клітин, стійких до дії лікарських засобів.

У процесі канцерогенезу і прогресії клітини втрачають своє диференціювання, вертаючись до ембріонального стану. Це явище називається анаплазією. Ознаки анаплазії, як зазначалося вище, існують в біохімічних процесах пухлинних клітин, у їх фізико-хімічних властивостях, у будові та функції. Відбувається також метаплазія – перетворення у нові клітинні форми.

Злоякісна пухлина може рости з будь-якої тканини: меланобластома (пігментна пухлина із “родимок”), саркома (із сполучної тканини), карцинома (із залозистої тканини) Злоякісні пухлини в дитячому віці мають переважно сполучнотканинну природу