Айала ф., Кайгер Дж. Современная генетика: в 3-х т. Т. 2. Пер. С англ.: – м.: Мир, 1988. – 368 с.

230 Экспрессия генетического материала

Регуляция гемоглобиновых генов в ходе развития организма

Определенный вклад в формирование представлений о связи регуляции экспрессии генов с развитием организма внесли работы по изучению биосинтеза гемоглобина у птиц и млекопитающих. Молекулы гемоглобинов, как отмечалось в гл. 10, представляют собой тетрамеры, содержащие по две пары глобиновых цепей различного типа. В ходе развития организма наблюдается образование различных вариантов гемоглобина в зависимости от экспрессии различных типов - и ß-глобиновых генов. В табл. 16.4 показан субъединичный состав различных гемоглобинов, образующихся в ходе развития человеческого организма. Экспрессия различных - и ß-глобиновых генов строго упорядочена, но осуществляется различными типами клеток в различных тканях в зависимости от стадии развития эмбриона (рис. 16.16).

С использованием генно-инженерных подходов удалось изучить расположение этих генов в ДНК, а также зарегистрировать изменения структуры хроматина и ДНК, связанные с регуляцией экспрессии этих генов. Как -, так и ß-глобиновые гены образуют кластеры тесно сцепленных генов. Оба кластера генов были клонированы в виде набора рекомбинантных фаговых векторов, содержащих перекрывающиеся фрагменты глобиновых генов, с использованием методов, описанных в гл. 9. Расположение генов внутри кластеров показано на рис. 16.17. Интересно отметить, что некоторые глобиновые гены представлены более чем одной копией (₁, ₂, ^Gγ, ^Αγ), причем на соответствующей стадии развития происходит одновременная экспрессия обеих копий. Удивительной особенностью организации кластеров оказалось то, что гены в них расположены в соответствии с^х порядком их экспрессии и все транскрибируются с одной и той же цепи ДНК.

ДНК каждого клонированного гена из обоих кластеров транскрибируется РНК-полимеразой II в системе транскрипции in vitro на основе экстракта культуры опухолевых клеток человека. Это свидетельствует о том, что каждый ген представляет собой индивидуальную транскрипционную единицу. Более того, транскрипция in vitro всех зародышевых, эмбриональных и зрелых генов, за исключением δ-глобинового гена, происходит с сопоставимой эффективностью. Таким образом, регуляция транскрипции глобиновых генов в ходе развития, вероятно, определяет-

Таблица 16.4. Субъединичный состав гемоглобинов, образующихся на различных стадиях онтогенеза у человека
Стадия развития	Тип гемоглобина	α-Подобные цепи	ß-Подобные цепи
Эмбриональная
Фетальная
Взрослый организм

Айала ф., Кайгер Дж. Современная генетика: в 3-х т. Т. 2. Пер. С англ.: – м.: Мир, 1988. – 368 с.

Рис. 16.16. Изменения в синтезе глобиновых полипептидов в ходе развития человеческого организма. Наверху указаны типы клеток и соответствующих органов, в которых про-	исходит наработка глобиновых цепей. α-Подобные глобиновые цепи - цветные линии; ßподобные цепи - черные линии. (По Wood W. G., (1976). Br. Med. Bull. 32, 282.)

Рис. 16.17. Организация ДНК в кластерах подобных и ß-подобных глобиновых генов. Черные сегменты - экзоны; белые - интроны. Показаны также неэкспрессируемые псевдогены (ψ). Приведены данные о величине и локализации делеций, наблюдаемых при различных вариантах талассемии (см. в тексте). Заштрихованные сегменты по краям отражают неоднозначность в определении кон-	цевых участков ряда делеций. Справа приведены данные о процентном содержании HbF, наблюдаемом при гетерозиготности по соответствующим делециям. Звездочка означает, что образующийся HbF (фетальный гемоглобин) содержит из ß-подобных цепей только цепи типа Gγ. (По Maniatis T. et al., 1980. Annu. Rev. Genet., 14, 145.)