Айала ф., Кайгер Дж. Современная генетика: в 3-х т. Т. 2. Пер. С англ.: – м.: Мир, 1988. – 368 с.

16. Регуляция экспрессии генов у эукариот 233

бразные небольшие изменения нуклеотидной последовательности. Многие из этих изменений непосредственно предотвращают экспрессию за счет небольших делеций или вставок, сбивающих рамку считывания и приводящих к обрыву трансляции на возникающих в рамке терминаторных кодонах. Псевдогены можно, вероятно, считать своего рода обломками, которые накапливаются в геноме в результате разного рода эволюционных процессов.

Целый ряд человеческих генетических заболеваний связан с изменениями в экспрессии генов - и ß-подобных глобиновых кластеров. К таким заболеваниям относится талассемия, при которой наблюдается в той или иной степени выраженное нарушение баланса синтеза а- и ßглобиновых цепей, приводящее к анемии различной тяжести. Классификация талассемических заболеваний основана на том, какие из генов оказались подвержены изменениям в уровне экспрессии. В случае α-талассемии различают формы α ⁺ и α⁰ в зависимости от того, происходит или вовсе не происходит синтез каких-либо α-глобиновых полипептидов. Аналогичным образом в случае ß-талассемии различают формы β ⁺ и β⁰. На основании изучения множества случаев талассемии можно утверждать, что мутации, вызывающие это заболевание, могут влиять на экспрессию соответствующих генов на любом уровне, начиная от стадии инициации транскрипции и до сплайсинга трансляции мРНК и образования стабильных глобиновых цепей.

Дополнительные представления о регуляции глобиновых генов в ходе развития организма удалось получить при изучении фенотипических проявлений делеций определенных генов глобиновых кластеров. Такие делеций, удаляющие один или более генов из кластера, влияют на экспрессию в ходе развития организма оставшихся генов в цис-положении. Так, две формы α⁰-талассемии вызываются делециями генов α1 и α2 или α1, α2 и ψξ (рис. 16.17). Гомозиготность по каждой из форм вызывает синдром, называемый водянкой плода, при котором совершенно не синтезируются α-глобины, и смерть наступает при рождении или вскоре после него. При этом вплоть до самой смерти продолжается экспрессия ξ-глобинового гена, который в норме на этих стадиях развития совершенно перестает экспрессироваться (рис. 16.16). В то же время экспрессия ß-подобных глобиновых генов протекает без всяких изменений - вовремя происходит «выключение» ε-глобинового гена и «включение» γ-глобиновых генов.

Известен также ряд делеций в кластере ß-подобных глобиновых генов (рис. 16.17). Некоторые из них (хотя и не все) обусловливают постоянное присутствие и функционирование в клетке фетальных гемоглобинов (HPFH - от англ, hereditary persistence of fetal hemoglobin), у взрослых гомозиготных по этому признаку людей клинические симптомы анемии отсутствуют. Фенотип HPFH наблюдается и при гетерозиготности, что указывает на циc-действие таких делеций, предотвращающих нормальную репрессию γ-глобиновых генов у взрослого человека. Аномальная экспрессия ß-глобиновых генов сопряжена с делециями, отмеченными на рис. 16.17. Поскольку еще одна делеция (^Gγ-^Aγ-δß-тaлacceмия-cм. рис. 16.17), удаляющая только гены δ и β, не связана с фенотипом HPFH, можно полагать, что для нормальной репрессии γ-глобиновых генов на определенной стадии развития необходимо наличие регуляторной последовательности, предшествующей δглобиновому гену. Влияние на транскрипцию отдаленных последова-