Последствия нарушений мембранной гормональной рецепции

Таблица 2

Рецепторы гормонов	Эффекты, обусловленные избыточным сигналом	Эффекты, обусловленные недостаточным сигналом
Инсулиновые гепатоцитов и миоцитов	Усиление транспорта глюкозы в клетки, гипогликемия (угроза гипогликемической комы)	Ослабление транспорта глюкозы в клетки, гипергликемия (сахарный диабет)
β - адренорецепторы адреналина гепатоцитов	Активация гликогенолиза и гипергликемия - фактор риска диабета	Ухудшение аварийной гипергликемии и поступления глюкозы в нейроны ЦНС
Тироксиновые щитовидной железы	Повышенный выброс тиреоидных гормонов - тиреотоксикоз (болезнь Гревса – Базедова)	Пониженный выброс тиреоидных гормонов - микседема (слизистый отек)
АКТГ клеток надпочечников	Усиление выброса кортикостероидов – чрезмерная активация глюконеогенеза, гипергликемия и риск сахарного (стероидного) диабета	Ослабление выброса кортикостероидов, ослабление глюконеогенза, гипогликемия – стрессорная дезадаптация
СТГ рецепторы (ядерные)	Макросомия (гигантизм и акромегалия). Усиление глюконеогенеза (риск сахарного диабета)	Гипофизарный нанизм (карликовость)
Н1гистаминоые: бронхов; сосудов микроциркуляции. Н2гистаминовые эпителия желез желудка; тучных клеток, базофилов	Спазм бронов (астма); расширение, усиление кровотока Усиление секреции HCl; Избыточный выброс гистамина (при аллергии)	Расслабление бронхов; сужение, уменьшение кровотока Ослабление секреции HCl; Подавление выброса гистамина

Последствия нарушений адренергической и холинергической рецепции

Таблица 3

Рецепторы (локализация)	Эффекты, обусловленные избыточным сигналом	Эффекты, обусловленные недостаточным сигналом
Адренорецепторы: 1 (миоциты артериол)	Усиление хода Να и Сα в миоциты - спазм артериол и гипертензия	Понижение входа Να и Сα в миоциты - дилатация артериол и гипотензия
1 (кардиомиоциты)	Усиление входа Να и Сα в кардиомиоциты – тахикардия, увеличение минутного выброса сердца	Понижение входа Να и Сα в кардиомиоциты – брадикардия, снижение минутного выброса сердца
2 (миоциты артериол; бронхов)	Усиление откачки Να и Сα из миоцитов - дилатация артериол и гипотензия; дилатация бронхов	Ослабление откачки Να и Сα из миоцитов – повышение тонуса бронхов (угроза астмы)
Холинорецепторы: М1 (обкладочные клетки желудка)	Усиление секреции HCl – угроза поражения слизистой желудка и 12-перстной кишки	Угнетение секреции HCl – ослабление пищеварительной функции желудка
М2 (миоциты проводящей системы сердца)	Угнетение автоматизма, возбудимости и проводимости миокарда – брадикардия (опасность остановки сердца)	Усиление автоматизма, возбудимости и проводимости миокарда – тахикардия, увеличение минутного выброса сердца
М3 эпителия желез; М3 миоцитов ЖКТ, мочевого пузыря; М3 миоцитов круговой и цилиарной мышцы глаза; М3 миоцитов артерий органов таза и нижних конечностей	Усиление секреции (пищеварительной, бронхиальной, потовой и др.); Усиление перистальтики и эвакуации содержимого ЖКТ и мочевого пузыря; Миоз, спазм аккомадации, снижение внутриглазного давления; Дилатация артерий и увеличение в них объемного кровотока	Торможение всех видов секреции; Атония, ослабление перистальтики и эвакуации содержимого ЖКТ и мочевого пузыря; Мидриаз, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления. Спазм артерий малого таза и нижних конечностей и снижение в них объемного кровотока
Нн хромаффинных клеток надпочечников	Повышенный выброс адреналина – тахикардия, гипертензия	Симпатическая «денервация» органов – дезадаптация, гипотензия
Нм поперечнополосатой мускулатуры	Усиление нервно-мышечной передачи – двигательное возбуждение, судороги	Блокада нервно-мышечной передачи – мышечная слабость, парезы, вялые параличи

3.3.2.СПОЛ. Во всех живых организмах постоянно образуются так называемые «активированные кислородные метаболиты» (АКМ) (Рис.3).

Рис.3

Они осуществляют ряд жизненноважных функций, регулируя интенсивность окислительно-восстановительного метаболизма, клеточного ответа на различные информационные сигналы, липидный состав биомембран и активность мембраносвязанных ферментов, процессы клеточной пролиферации и дифференциациии, фагоцитоз.

Процесс универсального эндогенного повреждения - СПОЛ начинается с избыточного образования АКР- активных кислородных радикалов: супероксидного анион радикала (О^-2), синглетного кислорода (¹О₂), перекиси водорода (Н₂О₂), гидроксильного радикала (НО^•), пероксинитрита (ОΝОО) и др. Избыточная генерацияАКР индуцируется самыми разнообразными экзогенными факторами: ядами, токсинами микроорганизмов, лекарственными препаратами, гипероксией, повышенной температурой, ионизирующей радиацией, ультрафиолетовым облучением, магнитными полями и т.п. АКР отнимают электроны у различных органических молекул, запуская цепной процесс свободнорадикального перекисного окисления липидов, белков и нуклеиновых кислот. Главным субстратом СПОЛ является арахидоновая жирная кислота, входящая в состав фосфолипидов клеточных мембран. В ходе СПОЛ образуются многочисленныелипопероксиды, дополнительно повреждающие биомембраны с образованим в них микроразрывов и простейших неуправляемых каналов. АКР и липопероксиды также сшивают белки через их сульфгидрильные группы, инактивируя ферменты и рецепторы. В ДНК они вызывают мутагенез с последующим цитостатическим, тератогенным и канцерогенным эффектами. Процессы пероксидации становятся разрушительными принесостоятельности антиоксидантной защитыклетки.

3.3.3.Чрезмерная активацияфосфолипазы А2приводит к похожим на СПОЛ последствиям. В физиологических условиях этот мемраносвязанный фермент умеренно активен и обеспечивает образование из арахидоновой кислоты внутриклеточных мессэнджеров - простагландинов и лейкотриенов. Его каталитическая активность резко возрастает при повышенном внутриклеточном входе ионов Са, вызванномгипоксией. В результате в мембранах накапливается большое количество неутилизируемых метаболитов - гидроперекисей липидов, свободных жирных кислот и фосфолипидов (глицерофосфолипиды, фосфатидилхолины и др.). Благодаря своейамфифильностиэти соединения фиксируются как в гидрофобной, так и в гидрофильной зоне мембран. Обладаядетергентными- поверхностно активными свойствами они разрушают мембраны в видемикроразрывовинеуправляемых каналов.

3.3.4.Цитотоксические факторы системы ИБН- иммунобиологического над

зора в норме уничтожают инфекты, собственные погибшие, отжившие, антигеннои

змененные и мутантые клетки.

К ним относятся цитотоксические медиаторы иммунных клеток: пероксиды, интерлейкины, гидролазы и др. и мембраноатакующиефрагменты комплемента (С3b5,6,7,8,9 и С5,6,7,8,9). Патологическая активация этих агрессивных факторов происходит в ходе реализации аутоиммунных и аутоаллергических заболеваний, когда они повреждают собственные клетки и, прежде всего, их мембраны. При этом в мембранах образуютсямикроразрывы и неуправляемые каналы.

3.3.5.Органические (липопероксиды, метаболиты, ферменты и др.)и неорганические ионы (Са, Na, К, Н) накапливаются в клетках при расстройствах метаболизма, а в интерстиции - при гибели клеток. Ферменты, детергенты и пероксидынапрямуюразрушают структуры соседних интактных клеток и межклеточного вещества. Избыточные органические и неорганические электролиты, грубо изменяя параметры рН, вызываютконформационныеизменения структур мембран, межклеточного вещества и ферментов, нарушая их функции. Экстремальные изменения осмотического давлениявызываютмеханическиеразрывы мембран клеток и субклеточных структур.

3.3.6..Гипоксия или кислородное голодание клеток может проявлять себя как фактор альтерациии и, одновременно, как универсальный процесс, развивающийся в клетке из-за дефицита биологического окислителя – О2. По своему происхождению она может быть экзогенной, эндогенной и смешанной.

Экзогенная гипоксиявызывается ухудшением поступления кислорода извне, сопровождаясьгипоксемией(снижением О2в крови) игиперкапнией(повышением СО2в крови). Наиболее распространенными ее вариантами являются гипоксическая, гипобарическая и респираторная гипоксия.

Гипоксическая гипоксия- результат снижения концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе при нормальном атмосферном давлении в замкнутых пространствах с плохой вентиляцией.

Гипобарическая гипоксия– результат снижения концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе при пониженном атмосферном давлении, например, в условиях высокогорья.

Респираторная гипоксия– результат ухудшения внешнего дыхания и может развиваться по следующим причинам:

♦- при угнетении нейронов дыхательного центра алкоголем, эфиром, хлороформом, снотворными препаратами;

♦- при пневмотораксе и закупорке дыхательных путей инородными телами;

♦- при спазме и отеке бронхов;

♦- при патологических процессах в паренхиме легких, уменьшающих их жизненную емкость (например, воспалении легких).

Эндогенная гипоксиявызывается нарушениями транспорта кислорода кровью и использования его в окислительном метаболизме клетками. Ее вариантами являются гемическая, циркуляторная и тканевая гипоксия.

Гемическая гипоксияразвивается:

♦- при нарушениях эритропоэза и повышенном гемолизе эритроцитов (анемии);

♦- при ухудшении связывания О2гемоглобином (например, при отравлении СО, сте­пень связывания которого с гемоглобином в 300 раз выше, чем у кислорода);

♦- при конкурентной блокаде связывания О2метгемоглобинообразователями, в том числе и лекарственными - нитритами, нитратами, фенацетином и др.

Циркуляторная гипоксияразвивается при многочисленных нарушениях крово­обращения, сопровождающихся снижением доставки крови с кислородом к клеткам. Она может носить распространенный характер, например, при сердечной недоста­точности и гипертонической болезни. Она может быть и локальна, например, при тромбозе или спазме сосуда, питающего этот участок ткани.

Тканевая гипоксияразвивается в результате нарушений использования О2клет­кой в биологическом окислении:

♦- при прямом подавлении активности ферментов биологического окисления специфическими ингибиторами (например, анионы СΝ, ингибирующие цитохромоксидазу);

♦- при неспецифическом ингибировании ферментов биологического окисления катионами металлов: Ag, Hg, Cu;

♦- при торможении синтеза ферментов биологического окисления (например, при белковой недостаточности);

♦- при нарушениях рН в клетке, изменяющих конформацию ферментов и соот­ветственно, снижающих их активность;

Гипоксия развивается также в результате физических перегрузок, когда резко возросшая потребность в кислороде не обеспечивается даже максимально активиро­ванным его снабжением.

Несмотря на разную этиологию приведенных вариантов гипоксии, они имеют весьма схожий внутриклеточный патогенез. Наиболее важными его метаболиче­скими характеристиками являются:

♦- снижение активности аэробного – митохондриального энергообразования и интенсификация анаэробного синтеза макроэргов;

♦- накопление недоокисленных продуктов обмена: преимущественно пировиноградной (ПВК) и молочной (МК) кислот, формирующих ацидоз (лактатацидоз);

♦- подавление активности ферментов окислительно-восстановительного метаболизма;

♦- чрезмерная активация мембраносвязанных фосфолипаз.

Метаболические расстройства опосредуют дальнейшее возникновение струк­турной патологии – мембранных кластеров и микроразрывов с последующим уменьше­нием ионных градиентов, набуханием клети и ее ультраструктур. Функциональные на­рушения характеризуются снижением специфической рабочей активности клетки. Сте­пень выраженности этих расстройств при гипоксии варьирует от обратимых до необра­тимых – летальных. Последние обусловлены прекращением синтеза АТФ, исчезнове­нием ионных градиентов, выходом в цитозоль лизосомальных ферментов и аутолизом клетки. Наиболее уязвимыми к гипоксии являются высокоаэробозависимые клетки: нейроны ЦНС, затем клетки крови, эпителий почек и слизистых, миокардиоциты. Наи­менее чувствительны к гипоксии скелетные миоциты, а наиболее резистентны - хонд­роциты и остеоциты.

Результатом альтерации вышеуказанными факторами (3.3.2 – 3.3.6) клеточных и субклеточных мембран является их функциональная несостоятельность в виде мембранопатий, последствия которых рассмотрены в разделе 3.5.