Медиаторы воспаления

Табл. 5

Клеточные	Эффекты
Биогенные амины: Гистамин Сенсорные нейропептиды:субстанция Р и др. Серотонин Цитокины: Интерлейкины (ИЛ) Интерфероны (ИФН) Хемокины (хемоаттрактанты) Фактор некроза опухолей (ФНО) Лимфотоксины Лейкокины: Белки острой фазы Катионные белки Фибронектины Ферменты(все классы) Липидные медиаторы воспаления: Простагландины Тромбоксан А2 Лейкотриены АКР	Повышение проницаемости капилляров (ППК), сокращение гладкомышечных клеток (ГМК) Вазодилатация, боль, хемоаттракция гранулоцитов, индукция синтеза макрофагальных цитокинов Сокращение ГМК венул (венозная гиперемия). Активация тромбоза. Формирование боли Хемоаттракция фагоцитов. Факторы роста лимфоцитов. Стимуляция лихорадки, тромбообразования. ППК Ингибируют размножение вирусов. Активируют лейкоцитарную цитотоксичность и фагоцитоз Активируют положительный хемотаксис иммуноцитов Множественная цитотоксичность и активация клеток, участвующих в воспалении Цитотоксичность Хемоаттракция гранулоцитов Бактерицидность, ППК Опсонизация объектов фагоцитоза, хемоаттракция Участники всех компонентов воспаления: альтерации, сосудистых реакций, экссудации, фагоцитоза, пролиферации ППК. Формирование лихорадки и боли при воспалении Фактор агрегации тромбоцитов Длительный спазм ГМК артериол (ишемия), бронхиол и кишечника. Хемоаттракция фагоцитов Альтерация клеточных и внеклеточных структур
Плазменные	Эффекты
Система кининов: брадикинин, каллидин и др. Система комплемента	ППК (в 15 раз сильнее гистамина). Расслабление ГМК артериол (гиперемия). Стимуляция миграции фагоцитов в очаг воспаления Цитоцидный и бактериоцидный. Потенцирование опсонизации объекта фагоцитоза. Активация хемотаксиса. Регуляция образования кининов, факторов системы гемостаза, а также активности Т- и В-лимфоцитов

Патогенезвторой фазы воспаления –экссудации и клеточной эмиграцииначинается расстройствами микроциркуляции в зоне поражения. Инициирующую и главенствующую роль в них играют гистамин, серотонин, нейро - и липидомедиаторы.

Уже в первые секунды альтерации из окончаний чувствительных нервов выбрасываются сенсорные нейропептиды(субстанция Р, пептид гена, родственный кальцитонину, пептид протеинового гена), вызывая мощную вазодилатацию и артериальную гиперемию. Одновременно тучные клетки интерстиция секретируют серотонин и гистамин.Серотонинсокращает гладкомышечные клетки венул, формируя венозный стаз, агистаминповышает капиллярную проницаемость.

Через несколько минут эстафету в формировании микроциркуляторных нарушений принимают медиаторы липидногопроисхождения –эйкозаноиды(продукты обмена арахидоновой кислоты, входящей в состав мембранных фосфолипидов) (рис. 7). Спектр образующихся липидных медиаторов зависит от активности ферментов арахидонового каскада - циклоксигеназы и липоксигеназы.Циклоксигеназаобычно активна в присутствии кислорода, алипоксигеназаактивируется входящими в клетки ионами кальция в условиях гипоксии.

Метаболический каскад арахидоновой кислоты.

Рис. 7.

PG– простагландины;LT– лейкотриены; 5-НРЕТЕ – гидроперекись арахидоновой (эйкозотетраеновой) кислоты. Заштрихоновы стабильные метаболиты.

Простагландины(ПГ) являются функциональными синергистами гистамина, повышая капиллярную проницаемость и участвуя в модуляции болевой афферентной импульсации. Простациклин (PGI2) является главным естественным антиагрегантом тромбоцитов, а тромбоксан А2(ТхА2) – мощнейшим вазоконстриктором и агрегантом.Лейкотриенысокращают гладкие мышцы и проявляют хемотаксические свойства, способствуя миграции нейтрофильных лейкоцитов в очаг воспаления. Повышению капиллярной проницаемости и облегчению эмиграции лейкоцитов способствуют такжеметаболиты-оксиданты– гипохлорит и хлорамин, накапливающиеся в высокой концентрации в очаге альтерации.

Начавшаяся лейкоцитарная эмиграция, в дальнейшем самоподдерживается собственными хемоаттрактантами: факторами хемотаксиса макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов. Факторы хемотаксиса входят в многочисленную группу клеточных БАВ – хемокинов, монокинов, лимфокинов. Помимо хемоаттракции они выполняют следующие функции:

♦- цитотоксичность (пероксиды, катионные белки, лимфотоксины, ФНО, интерфероны, лизосомальные гидролазы, кейлоны и др.);

♦- бласттрансформацию – пролиферацию и созревание иммуноцитов (митогенные факторы – ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, факторы роста гранулоцитов, макрофагов, фибробластов и др.);

♦- активацию и ингибицию синтеза антител,

♦- пирогенность.

Помимо клеточных медиаторов, в патогенезе воспаления значительную роль выполняют медиаторы гуморального происхождения (табл. 5). Их источниками являются системы комплемента, кининов, гемостаза и фибринолиза.

Белковые медиаторы системы комплементаобеспечивают цитотоксичность (мембраноатакующие фрагменты комплемента: 3b5,6,7,8,9 и С5,6,7,8,9), опсонизацию и хемотаксис. Система комплемента – полифункциональна, и ее активность напрямую свзана с активностью систем гемостаза, фибринолиза и иммунитета.

Подключение кининовв воспалительный процесс начинается с момента расщепления плазменного α2-глобулина – кининогена на активные продукты: брадикинин и др. Это происходит под действием плазменных и тканевых протеиназ – калликреинов, активацию которых в очаге альтерации осуществляют фактор Хагемана (ХII-фактор свертывающей системы крови), гистамин, катионные белки, лизосомальные протеиназы. В целом, активированные пептиды калликреин-кининовой системы обеспечивают хемотаксис, вазодилатацию и капиллярную проницаемость.Калликреин-кининоваясистема – полифункциональна и объединяет всепротеолитическиесистемы организма, в том числе системы гемостаза и фибринолиза.

Активация систем гемостаза и фибринолизав очаге альтерации инициируется коллагеном – белком базальных мембран капилляров, который «обнажается» при повреждении и десквамации (слущивание) эндотелия сосудов. Коллаген, в свою очередь, активирует фактор Хагемана, тот – калликреин, а затем развивается каскад реакций активации различных протеиназ, обеспечивающих гемокоагуляцию. Повреждение эндотелия может также инициировать активацию системы фибринолиза, с последующим лизисом тромбов и восстановлением кровообращения в зоне воспаления.

Следствием вышеуказанных микроциркуляторных нарушений в зоне альтерации создаются условия для процесса формирования отека – экссудата, который поддерживается нарастающими гиперионией, гиперонкией и ацидозом.Ацидозеще более повышает капиллярную проницаемость, агипериония и гиперонкия, возникающие из-за смешивания неорганических и органических электролитов интерстиция и разрушенных клеток, повышают осмотическое давление в очаге повреждения. По этим причинам сюда начинает перемещаться вода плазмы крови и ряд ее белков, которые вместе с содержимым участка повреждения и образуют экссудат. Роль экссудата в воспалении заключается в следующем:

♦- экссудат уменьшает дальнейшую альтерацию, разбавляя повреждающие факторы;

♦- вместе с экссудатом в очаг воспаления поступают антитела и другие бактерицидные вещества крови;

♦- экссудат сдавливает сосуды в пределах здоровых тканей, препятствуя распространению за пределы очага повреждения повреждающих факторов и продуктов распада тканей.

Барьерную роль экссудата усиливает тромбирование сосудов в зоне альтерации.

Параллельно процессу экссудации в очаг повреждения под влиянием хемоаттрактантовэмигрируют фагоциты. В начальный период экссудации, когда его метаболические нарушения характеризуются ацидозом (рН 4 – 5), в эмиграции превалируютнейтрофильные лейкоциты, цитотоксические системы которых максимально активны при высокой концентрации водородных ионов.Лейкоцитыобеспечивают эффективный фагоцитозмикроорганизмови инородных тел. К концу фазы экссудации, при нейтральных значениях рН, превалирует эмиграциямакрофагов, которые фагоцитируют преимущественнопогибшие клетки и останки тканей, расчищая зону поражения.

Цитотоксическиеэффекты фагоцитов реализуются АКР (супероксидный анион радикал, гидроксильный радикал, пергидроксил), лизосомальными гидролазами, катионными белками нейтрофилов и лимфотоксинами лимфоцитов. Свободные радикалы и гидролазы разрушают также межклеточный матрикс.

Завершающим этапомэтой фазы воспаления является инактивация, сделавших свое дело, цитотоксических медиаторов иммуноцитов и торможение дальнейшей экссудации. Это осуществляетсяпротивовоспалительными медиаторами: ингибиторами протеиназ - например, антитрипсином, антиоксидантами (пероксидазы, СОД и др.), полиаминами (путресцин, спермин, кадаверин), глюкокортикоидами, гепарином.

Воспалительный процесс завершается фазой восстановления поврежденных тканей – пролиферацией. Она реализуется митогенными факторами неповрежденных паренхиматозных, стромальных и иммунных клеток, располагающихся, в основном, по периферии зоны воспаления. К наиболее значимым из них относятся:

1.Митогены: цитокины мононуклеаров (ИЛ-1, ЭФР, фактор роста фибробластов и др. факторы роста), антикейлоны, полиамины (путресцин, спермидин, спермин), цГМФ, гормоны (СТГ, инсулин и др.).Антимитогены: ФНО, цитокины - ингибиторы фибробластов, кейлоны, глюкокортикоиды, цАМФ.

2.Простагландины группы Е обеспечивают трофический компонент пролиферации.

3.Пептидыстимулируютангиогенез– образование новых сосудов.

Интенсивность размножения паренхиматозных клеток в разных тканях существенно варьирует, что во многом определяет конечный итог: будет ли регенерация полной, илинеполной – рубцовой. В этом смысле все органы и ткани принято делить на три группы:

1.Органы и ткани с практически неограниченнойрегенераторной потенциейпаренхимы: эпителий кожи, слизистых дыхательных путей, ЖКТ, мочеполовой системы, гемопоэтическая ткань. Обязательным условием для ихполной регенерацииявляется поверхностное повреждение –эрозия, при которой сохраняется целостность базальной эпителиальной мембраны. Она осуществляетсяэпителизацией– замещением дефекта миграцией паренхиматозных клеток из базального слоя.

2.Ткани с ограниченнойрегенераторной потенцией паренхимы: сухожилия, хрящи, связки, костная ткань, периферические нервные волокна.

3.Ткани с практически отсутствующейрегенераторной потенцией паренхимы ивыраженной стромальнойрегенерацией: мышечная ткань, нейроны ЦНС.

Патогенезвоспалительной пролиферацииначинается уже в фазу экссудации и клеточной эмиграции, формированием в очаге повреждения фибринового каркаса для размножающихся клеток. В зависимости от преобладания митогенной активности первыми начинают делиться либо паренхиматозные, либо стромальные клетки –фибробласты. Фибробласты продуцируют полимеры соединительной ткани – протеогликаны, коллагены и др., скрепляя паренхиму. Через 1 – 2 суток после фибробластов в зону восстановления проникают эндотелиальные клетки, которые размножаясь, формируют новые капилляры. Вокруг них концентрируются тучные клетки, макрофаги и нейтрофилы, секретирующие факторы ангиогенеза. При преобладающем размножении фибробластов, они, вместе со своими продуктами и вновь образованными капиллярами, формируютгрануляционнуюткань. Ее функцией является защита от внешних факторов и восстановление анатомической целостности поврежденного участка. Со временем под влиянием антимитогенов образование грануляционной ткани прекращается, и она постепенно превращается в волокнистую ткань –рубец. Рубцы могут вызывать деформацию органов: например, сужение пищевода, мочеточников, сморщивание клапанов сердца и серьезно нарушать их функцию.

Хотя процесс воспаления и носит локальный характер, он не может не сказываться на общем состоянии организма. Степень этих влияний тем больше, чем хуже срабатывают барьерные механизмы воспаления. В этих случаях из воспалительного очага в общий кровоток поступает много БАВ, продуктов распада тканей и микробных токсинов, вызывающих общую интоксикацию. Ряд БАВ - медиаторов лейкоцитов: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, интерфероны индуцируют развитие организменной реакции, которая получила название системной реакции острой фазы. Частью этой реакции является формированиелихорадки, где указанные цитокины играют рольэндогенных пирогенов. Она проявляется такжелейкоцитозом, который вызывается повышенным выходом ПЯЛ из костного мозга под влиянием ИЛ-1. Этот же цитокин, активируя нейроны головного мозга ответственные за медленный сон, способствует развитию заторможенности и сонливости. ИЛ-1 стимулирует секрецию АКТГ и СТГ, что приводит к мобилизации в кровь глюкозы, жирных кислот и аминокислот, обеспечивая высокую доступность этих субстратов защитным механизмам. Одним из проявлений острофазной реакции является синтез в печенибелков острой фазы (С - реактивный белок, гаптоглобин, плазминоген, антитрипсин и др.) и поступление их в кровь. Часть этих белков вовлекается в реализацию защитных и патогенных механизмов, а часть являетсямаркерамивоспаления и служитдиагностическимцелям.

Воспаление может быть острым и хроническим. Остроевоспаление характеризуется достаточно быстрым развитием и завершением в течение 1 – 2 недель.Хроническоевоспаление может длиться месяцами и годами. Если оно изначально имеет вялое и длительное течение, его называют «первично-хроническим», а если оно приобретает затяжное течение после острого периода, то – «вторично-хроническим». Для хронического воспаления характерно наличие постоянногонекротическогоочага, значительная лейкоцитарная (преимущественно макрофагальная и лимфоцитарная) инфильтрация, образование фиброзной капсулы и формирование специфических соединительнотканных бугорков –гранулем, содержащих возбудителя. Гранулемы могут подвергаться распаду (при туберкулезе, сифилисе и т.д.), а на их месте образуются полости, которые в свою очередь рубцуются. Хронизации воспаления способствуют:

♦- иммунодефицитные состояния;

♦- персистирующая инфекция и неинфекционные факторы альтерации;

♦- присоединение иммунной аутоагрессии;

♦- постоянное психоэмоциональное стрессирование.

В зависимости от доминирования какой либо из фаз, различают 3 основных вида воспаления.

1.Альтеративное воспаление. Характеризуется доминированием процессов разрушения –деструкциинад процессами экссудации и пролиферации. Оно чаще всего встречается в паренхиматозных органах (почках, печени, сердце) и клинически проявляется острым и тяжёлым течением.

2.Экссудативно-инфильтративное воспаление, Характеризуется выраженными процессами экссудации и клеточной эмиграции. В зависимости от состава экссудата различают следующие его виды:

- серозныйэкссудат - содержит до 3 – 5% белка, премущественно альбумина с единичными лейкоцитами. Он образуется и накапливается в полостях плевры, брюшины или выделяться на поверхности слизистых оболочек (например, дыхательных путей). Серозный экссудат легко рассасывается, иногда оставляя незначительное утолщение серозных оболочек;

♦- фибринозный экссудат - содержит фибрин и образует пленки на поверхностях серозных и слизистых оболочек. Фибринозное воспаление с плотными пленками называют еще дифтеритическим. Оно характерно для пищевода, миндалин, полости рта. Рыхлые фибриновые пленки образуются в ЖКТ, воздухоносных путях и носят названиекрупа, а само воспаление именуетсякрупозным. На серозных оболочках массы фибрина частично подвергаются аутолизу, а большая часть прорастает соединительной тканью, образуя рубцы и спайки, нарушающие функции органа. На слизистых оболочках фиброзные пленки рассасываются и отторгаются, оставляя язвенные дефекты, заживление которых может затянуться надолго;

♦- гнойныйэкссудат - вязкий, мутный, зеленоватого оттенка и помимо белков содержит продукты распада тканей, погибшие лейкоциты (гнойные тельца). Гнойное воспаление развивается на слизистых оболочках, в серозных полостях и паренхиме органов. Оно может протекать в видеабсцесса– при инкапсулировании,флегмоны– при пропитывании тканей, илиэмпиемы– при скоплении в полостях;

♦- гнилостный экссудат называетсяихорозными образуется при анаэробной инфекции. Он вязкий, грязно-зеленого цвета и зловонного запаха из-за образующихся газов;

♦- геморрагический экссудат – содержит эритроциты. Он образуется при высоковирулентной инфекции – чуме, сибирской язве, черной оспе, токсическом гриппе;

♦- смешанныеформы экссудата – серозно-фибринозный, серозно-гнойный, серозно-геморрагический, гнойно-фибринозный и др. образуются при присоедингении вторичной инфекции на фоне ослабленного иммунитета;

♦- катаральныйэкссудат – содержит большое количество слизи, лейкоцитов, лимфоцитов, слущенных эпителиальных клеток. Он образуется при воспалении слизистых оболочек, стекая по ним. Таковы катаральный ринит, риносинусит, гастрит, энтероколит. Обычно воспаление слизистой начинается с серозного катара, который затем переходит в слизистый и гнойный.

3.Пролиферативное (продуктивное) воспаление. Характеризуется преобладанием процессов разрастания соединительной ткани и формирования специфических гранулем. Оно развивается при хронических инфекциях, интоксикациях и приводит к тканевой деформации и дисфункции.

Принципы терапии воспалительного процесса, с одной стороны, базируется на поддержании его саногенетических механизмов, а с другой, - на подавлении патогенных. Основные ее положения следующие:

♦- уничтожение возбудителей инфекции при септическом воспалении антибактериальными препаратами;

♦- активация иммунитета (за исключением аллергического воспаления) иммунностимуляторами, активаторами эмиграции лейкоцитов, фагоцитоза и пролиферации;

♦- подавление чрезмерной экссудации неспецифическими противовоспалительными препаратами (НПВС) при гиперергическом и аллергическом воспалении;

♦- подавление рубцовой пролиферации НПВС при хроническом воспалении.