§ 3. Всасывание ядов в организме

Токсические веществаиз внешней среды поступают в циркулирующую кровь илимфу. С их током они переносятся в интерстициальную (межклеточную)жидкость, а затем вклетки. Таким образом, распространение ворганизмепоступивших ядов обеспечивается системой крово- и лимфообращения. Кроме кровообращения распределение ядов по отдельным органам итканямзависит от их связываниябелкамиплазмыи органов,растворимостивлипидах, степени ионизации и других факторов.

Всасывание лекарственных средстви ядов из пищевого канала, легких и других мест их поступления ворганизмпроисходит через системуклеточных мембран. Однако не всякое поступившее в кровьвеществоможет легко проникать в любуюклетку. Свободному проникновению ядов вклеткипрепятствуют покрывающие ихмембраны, пропускающие внутрьклетокпитательные и некоторые другиевещества. Продукты обмена этихвеществмембраныпропускают изклетокнаружу. Учитывая большую рольклеточных мембран, изучению их структуры и функций уделяется большое внимание. Предложено несколько гипотез о структуремембран. В настоящее время за основу принимается гипотеза элементарноймембраны, согласно котороймембранасостоит избелковилипидов. Клипидамотносятсяжирыивоски(сложные эфиры жирных кислот с длинной углеродной цепью и высокомолекулярных одноатомных спиртов), нерастворимые вводе, но растворимые в органическихрастворителях.Молекулымембранныхлипидовна одном конце содержат полярные группы (например,— СООН), обладающие гидрофильными свойствами, а на другом —- длинные углеводородные цепи, обладающие гидрофобными свойствами. Согласно литературнымданным,мембранасостоит из двойного слоя смешанных полярныхлипидов. В двойном слоелипидовуглеводородные цепи обращены внутрь и образуют непрерывную углеводородную фазу, а гидрофильные группылипидовнаправлены наружу. Каждая поверхность двойного слоялипидовпокрытамономолекулярным слоембелка. На поверхностимембранынаходятсяолигосахариды,полимеры, различныемоносахаридыи др.

Белкиилипиды, содержащиеся вклеточных мембранах, по своему составу могут быть различными. Для каждого типамембранхарактерно определенное молярное соотношение специфических полярныхлипидов. Вклеточных мембранахимеются ультрамикроскопические щели (поры, каналы).Мембраныи образовавшиеся в них поры могут иметь определенные электрические заряды. Известно несколько механизмов переноса лекарственных и ядовитыхвеществчерезмембранывклетки.

Первый тип мембран.Мембраныпервого типа препятствуют прохождениюионови пропускают нейтральныемолекулыв зависимости от их липофильных свойств. Коэффициент распределения большинства малоионизированных соединений в системемасло—водаилихлороформ—водахорошо соответствует скорости проникновения их черезмембраны.

Через мембраны первого типа в клеткипроникаютвеществапо законамдиффузии. Переходвеществавклеткучерезмембранупроисходит тогда, когдаконцентрацияего вклеткеменьше, чемконцентрацияэтоговеществав окружающейклеткужидкости. Этот переход происходит до тех пор, покаконцентрациявеществапо обе сторонымембраныне достигнет равновесия.

Через мембраныпервого типа переносятся вклеткилипофильныевеществаи малыемолекулынеполярных соединений. Такимивеществамиявляются:этиловый спирт,ацетон,феноли его производные,бензол,толуол,нитробензол, ароматическиеамины,хлороформ,дихлорэтан,четыреххлористый углерод,синильная кислота,сероуглерод, газообразные соединения, содержащиехлор,серу,азот,фосфор,мышьяки др.

Путем диффузиивклеткипереносятся ивещества, имеющие более крупныемолекулы(белки и другие соединения). Они проникают вклеткичерез крупные поры вмембранахили путем пиноцитоза. При пиноцитоземембранаобразует выпячивание и как бы полностью обволакивает крупнуюмолекулу, которая в виде пузырька переносится черезмембранувнутрьклетки.

Мембранывторого типа. Для большинстваполярных молекули некоторыхионовклеточные мембранынепроницаемы. Однако некоторые из них проникают вклеткичерезклеточные мембраныв виде комплексов. Эти комплексы образуются при взаимодействиимолекулсоответствующихвеществсмолекуламипереносчика (транспортной системы), входящего в составмембраны. Переносчиками могут бытьферменты, некоторые специфические белковые компонентымембрани другиевещества. Образующиеся комплексы растворяются вмембранахи легко диффундируют через них вклетки. Проникнув вклетку, эти комплексы расщепляются и при этом освобождается полярноевещество. В част ности, таким путем проникаетглюкозавэритроцитыкрови человека.

Мембранытретьего типа. Через этимембраныосуществляется активный перенос, состоящий в том, чтомолекулыилиионытранспортируемоговеществапереходят из среды с меньшейконцентрациейв среду с большейконцентрацией. При активном переносемолекулаилиионвещества, которое должно проникнуть вклетку, лабильно соединяется с переносчиком подобно тому, как это происходит вмембранахвторого типа. Однако здесь переносчик претерпеваетхимическоепревращение, для осуществления которого требуется определенная энергия. В результатехимической реакциипо одну сторонумембраныпереносчик видоизменяется и приобретает определенное сродство квеществуилииону, подлежащему переносу. Затем видоизмененный переносчик присоединяет к себемолекулыилиионывеществ, подлежащих переносу. Образовавшиеся при этом комплексы проходят черезмембрану. Затем внутриклеткикомплексы распадаются и освобождаются переносимые имивеществаилиионы, а переносчик переходит наружу черезмембранув свободном состоянии или в виде комплекса с другимвеществом.

Системы активного переноса характеризуются строгой специфичностью. Они переносят растворенноевеществотолько в одном направлении (вклеткуили из клетки). Рассмотрим процесс активного переноса на примере проникновенияионовкалиявэритроциты. Известно, чтоконцентрацияионовкалиявнутриэритроцитовпримерно в 35 раз выше, чем вплазме крови. Чтобы поддерживалась надлежащаяконцентрацияионовкалиявэритроцитах, этиионыдолжны переходить изплазмывэритроциты(т. е. из среды с меньшейконцентрациейв среду с большей концентрацией). Этот переход осуществляется только при определенной затрате энергии, источником которой может быть реакциягидролизаАТФ(аденозинтрифосфата). Под влиянием выделившейся энергииносительпретерпеваетхимическиеизменения и взаимодействует сионамикалия. Переходионовкалиявэритроцитыприостанавливается тогда, когда потокионоввнутрьклеткибудет уравновешен «утечкой» частиионовнаружу черезмембранупо механизму обычнойдиффузии.

Мембранычетвертого типа.Мембраныэтого типа отличаются отмембранпредыдущих типов мозаическим строением. Они состоят из липидных цилиндров и белковых ячеек.Мембранычетвертого типа имеют поры, через которые свободно проникаютмолекулыводыианионынебольшого размера. Этимембраныне пропускаюткатионы, поскольку в их порах имеются положительно заряженные частицы, которые отталкиваюткатионы. В этихмембранахтакже имеются поры, через которые проникаютмолекулынекоторых неэлектролитов. С увеличением размеровмолекулнеэлектролитов уменьшается способность пропускания их через порымембранчетвертого типа. Как указано выше, крупныемолекулынеэлектролитов способны проникать вклеткичерезмембраныпервого типа.

В гистогематических барьерах имеются мембранывсех перечисленных выше типов, в том числе имембранытипа мозаики, для каждого участка которых характерен определенный механизм проницаемости.

Основными компонентами мембранявляютсяструктурные белкиифосфолипиды, а специфика этихмембранзависит от наличия в нихмукополисахаридов,липидов(холестерина, кардиолипина) и набора различныхферментов.

Действие токсических веществ, вступивших в контакт склеткамиорганизма, проявляется при их взаимодействии срецепторами.

Рецепторы.Химическиевещества(фармацевтические препараты, яды), поступившие ворганизм, оказывают определенное действие только тогда, когда они вступают во взаимодействие с соответствующими, содержащимися вклетках, реакционноспособными структурами, которые называютсярецепторами.

Рецепторамимогут быть воспринимающие раздражения нервные окончания или специализированныенервные клетки, реагирующие на определенные изменения вокружающей среде. Изученырецепторы, которые приспособлены к восприятию раздражений, поступающих из внешней среды (рецепторы, воспринимающие болевые раздражения, холод, тепло, звуковые и световые колебания и др.). Этирецепторыизучаются в курсах физиологии и других дисциплин. Ниже мы остановимся только на такихрецепторах, с помощью которых осуществляются реакцииорганизмана действиехимическихвеществ.

Токсическое действие ядовитых веществзависит от наличия в биоорганических структурахрецепторов, представляющих собой группыатомовилимолекул, способных взаимодействовать с ядовитымивеществами, поступившими ворганизм. Функциирецепторовмогут выполнять сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные, аминные и фосфорсодержащие группы белковых и других жизненно важных соединений ворганизме. Свойствамирецепторовтакже могут обладать некоторыеаминокислоты,нуклеиновые кислоты,ферменты,витамины,гормоныи ряд другихвеществ.

В зависимости от химическогостроения и свойств ядовитыхвеществи соответствующих имрецепторовпрочностьхимическойсвязи между ними может быть различной. Взаимодействиерецепторовс ядовитымивеществамиможет осуществляться за счет образования ковалентных, ионных, ион-дипольных и водородных связей, а также за счет сил Ван-дер-Ваальса. Из этих связей наиболее прочными являются ковалентные. Непрочными являются ионные связи, затем водородные, а менее прочными являются связи, обусловленные силами Ван-дер-Ваальса.

Ниже приведены примеры взаимодействия некоторых рецепторовс ядовитымивеществами. Отравлениясолямитяжелых

металлови другими неорганическимивеществамиобусловлены связываниемкатионовуказанных соединений с сульфгидрильными группами (рецепторами), содержащимися вмолекулахбелков. Связь междукатионаминекоторыхметаллови сульфгидрильными группами является довольно прочной (ковалентной). Сульфгидрильные группы белковыхвеществособенно прочно связываются сионамимышьяка,сурьмы,ртути,висмутаи некоторых другихметаллов. При отравлении соединениями этихметалловв качестве противоядия применяютунитиол, который содержит сульфгидрильные группы, связывающиеионыметаллов, ранее блокировавших сульфгидрильные группыбелков.

Отравления фосфорорганическими соединениями, к числу которых относится большая группа ядохимикатов, объясняются связыванием этихвеществс оксигруппойсерина, входящего в составферментаацетилхолинэстеразы, являющейся одним из видов холинэстеразы.Ацетилхолинэстеразарасщепляетацетилхолиннахолиниуксусную кислоту. В результате блокированияацетилхолинэстеразынекоторыми фосфорорганическими и другимивеществамипроисходит накопление ворганизмеацетилхолинав токсическихдозахи наступает отравление.

В ряде случаев рецепторамимогут быть специфические участкиклетокопределенных органов. Некоторыевещества, вызывающие состояние наркоза, влияют не на отдельныефункциональные группывмолекулахбелковыхвеществилилипидов, а на всюклетку.

Представляет интерес так называемая избирательная токсичность. Под этим термином понимают способность некоторых токсическихвеществселективно повреждать определенныеклетки, не затрагивая при этом другихклеток, даже если оба вида этихклетокнаходятся в непосредственном контакте друг с другом.

В зависимости от прочностисвязей междурецепторамии ядами для изолирования последних из биологического материала при химико-токсикологическом анализе применяются различные методы. Для изолирования «металлических ядов», связанных в биологическом материале срецепторамиковалентными связями, применяются методы разрушения органическихвеществнагреванием исследуемых объектов с некоторыми кислотами, проявляющими окислительные свойства. Для изолирования ядов, связанных срецепторамиионными и другими менее прочными связями, применяются методы настаивания биологического материала сводойили же срастворамикислот вводеиэтиловом спирте.