§ 14. Другие метаболические превращения
Выше рассмотрены различные типы метаболических превращений чужеродных соединений, которые под влиянием ферментных систем происходят в организмахлюдей и животных. Кроме указанных типов превращений имеются и другие, механизм которых не выяснен или выяснен недостаточно. К ним относятся процессывосстановлениядисульфидов,гидроксамовых кислот, разрыв кольца вциклических соединениях, образование кольца (циклизация) и др.
§ 15. Реакции конъюгации
Во второй фазе метаболизмапроисходит конъюгацияметаболитовс некоторымивеществами, находящимися ворганизме. Реакции конъюгации являются реакциямибиосинтеза. Известны чужеродные соединения, которые, минуя первую стадию биотрансформации (не превращаясь в метаболиты), вступают в реакции конъюгации. Способность чужеродных соединений иметаболитоввступать в реакции конъюгации зависит от наличия в ихмолекулахопределенныхфункциональных групп.
В результате реакций конъюгации в организмеобразуются конъюгаты, которые являются более полярными, лучше растворимыми вводеи менее токсичными, чем чужеродные соединения. Поэтому в результате процессов конъюгации происходит понижениетоксичностичужеродных соединений (лекарственных препаратов и ядов) и увеличение скорости выделения их изорганизма. Таким образом, реакции конъюгации являются реакциями детоксикации.
В организмеметаболитыи некоторые чужеродные соединения под влиянием соответствующихферментовмогут образовывать конъюгаты сглюкуроновой кислотой,аминокислотами(глицином,цистеиноми др.),ацетатами, сульфатами и рядом другихвеществ.
Активностьнекоторыхферментовзависит только от их состава и структуры. Однако имеется рядферментов,активностькоторых зависит от наличия определенных групп (или молекул) небелковой природы, которые называются кофакторами. В роли кофакторов могут выступать сложные органическиевещества, которые называютсякоферментами, илиионыметаллов.
Коферменты— это низкомолекулярные органические соединения (в большинстве случаев — производные витаминов), обусловливающиеактивностьферментов.Коферментыс белковой частьюферментовобразуют легко диссоциирующие комплексы.
Коферментывыполняют роль переносчиков (доноров или акцепторов) группатомов,атомовводородаиэлектронов. В процессеметаболизмакоферментыудаляют изсубстрата(чужеродных соединений или метаболитов) или присоединяют к нему определенные группыатомов.
β некоторых случаях для проявления каталитической активностиферментовтребуется присутствие каккоферментов, так иионовметаллов.
При конъюгации в качестве коферментов(переносчиков групп атомов) могут быть УДФ-глюкуроновая кислота (уридиндифосфатглюкуроновая кислота), S-аденозилметионин, ацетилКоА (КоА-пантетеинадеииниуклеотиддифосфат) и др.
Конъюгация с глюкуроновой кислотой.Глюкуроновая кислотаС6Н10О7относится куроновым кислотам(продуктамокисленияальдоз). Она представляет собой альдегидкарбоновую кислоту. При образованииуроновых кислот(в том числе и глюкуроновой) первичная спиртовая группа альдоз окисляется до карбоксильной группы, а альдегидная — остается неизменной. Образованиеглюкуроновой кислотыизглюкозыпроисходит по схеме
Глюкозуиглюкуроновую кислотув форме пираноз можно представить такими формулами:
Уроновые кислоты(глюкуроновая, маннуроновая, галактуроновая) являются компонентами многихполисахаридов,олигосахаридови др. Ворганизмесвободнаяглюкуроновая кислотаобразуется при ферментативномгидролизеУДФ-глюкуроновой кислоты, некоторых глюкопротеидов и другихвеществ.
Глюкуроновая кислотасоспиртами,фенолами,карбоновыми кислотами,тиолами,аминамии некоторыми другимивеществамиобразует конъюгаты. Продукты взаимодействияглюкуроновой кислотыс указанными вышевеществаминазываются глю-куронидами. Образование глюкуронидов происходит главным образом в печени. Они также образуются в почках,коже, пищевом канале и др.
Характерной особенностью глюкуронидов является то, что карбоксильная группа в их молекулахостается свободной. Поэтому вплазмеи моче глюкурониды почти полностью ионизированы по карбоксильной группе.
При образовании глюкуронидов переносчиком (кофермен-том) остатка глюкуроновой кислотыявляется УДФ-глюкуроно-вая кислота. Процесс образования глюкуронидов происходит при помощиферментаглюкуронилтрансферазы. Под влиянием указанногоферментаглюкуроновая кислотасфеноламииспиртамиобразует О-глюкурониды:
Бензойная и глюкуроновая кислотыворганизмеобразуют бензоилглюкуронид, являющийсясложным эфиром:
где С 6Н9О6— остатокглюкуроновой кислоты.
Глюкуроновая кислотас рядом азотсодержащих соединений (аминами, амидами, производнымикарбаминовых кислот, азотсодержащими гетероциклами и др.) образует N-глюкурониды. Образование из них можно представить следующими схемами:
Тиофенолыи ряд других органических соединений, содержащихатомысеры, сглюкуроновой кислотойобразуют S-глюкуро-ниды:
Глюкурониды под влиянием ферментаβ-глюкуронидазы могут подвергатьсягидролизус образованиемглюкуроновой кислотыи соответствующеговещества, ранее вступившего в реакцию конъюгации с этой кислотой.
Метилирование. Ворганизмеметилированиюмогут подвергатьсяамины,фенолыитиолы. В результатеметилированияобразуются соответствующие N-, О- и S-метильные конъюгаты. Приметилированиичужеродных соединений и некоторыхметаболитовпереносчиком метильных групп являетсякоферментS-аденозилметионин. С участием метильных групп этогокоферментапроисходитметилированиеперечисленных выше соединений. Реакцииметилированияпроисходят под влиянием ферментных систем (метилтрансфераз).
Η-метилирование. При N-метилировании метильная группа S-аденозилметионина под влиянием N-метилтрансферазы присоединяется к атомамазотаметаболитовили чужеродных соединений. Продукты N-метилированиянорадреналина,серотонина, нормеперидина ипиридинаприводятся ниже:
О-Метилирование. Этому типу конъюгации подвергаются соединения, содержащие фенольные группы. Под влиянием ферментов(О-метилтрансфераз) метильная группакоферментаS-аденозилметионина присоединяется катомамкислородафенольныхгидроксилов. Для реакцииметилированияфеноловкромекоферментатребуется присутствиеионовмагнияилиионовдругих двухвалентныхметаллов.
Ниже приводятся формулы продуктов метилированияфеноловна примерепирогаллолаигалловой кислоты:
Соединения, содержащие одну фенольную группу, при наличии указанных ферментовне метилируются.
S- метилирование. Некоторые чужеродные соединения, содержащие тиоловые группы (-SH), ворганизмеподвергаютсяметилированию. При этом метильная группакоферментаS-аденозилметионина в присутствииферментов(метилтрансфераз) переносится катомамсерыметаболитовили чужеродных соединений с образованием соответствующих S-метилпроизводных этих соединений.
Ацетилирование. Процессацетилированияявляется основным путемметаболизмаароматическихаминов, сульфаниламидов и некоторых чужеродныхаминокислот. Приацетилированиипроисходит присоединениеацетильнойгруппы кмолекуламчужеродных соединений илиметаболитов. Источникомацетильныхгрупп, реагирующих с чужеродными соединениями илиметаболитами, являетсякоферментацетил-КоА. Под влияниемферментаацетилтрансферазы происходит переносацетильнойгруппы от ацетил-КоА к соответствующимаминам,сульфамидамиаминокислотам, подвергающимся конъюгации, и освобождается КоА.
Ниже приводятся продукты ацетилирования(конъюгаты)анилинаистрептоцида
Конъюгация с глицином. Ароматическиекарбоновые кислоты, замещенныебензойной кислотыи гетероциклическиекарбоновые кислотысглицином(гликоколем) H2N — СН2СООН и другими α-аминокислотами, образуют конъюгаты. Глициновые конъюгаты бензойной, салициловой, никотиновой и других кислот встречаются под названием гипуровые кислоты. Ниже приведены продукты конъюгациикарбоновых кислотсглицином:
Алифатические карбоновые кислотысглициномне образуют конъюгатов.
В качестве конъюгирующего агента иногда является цистеин, представляющий собой α-аминокислоту.
Конъюгация с глютатионом. Глютатион — сложный природный трипептид (глютаминал-цистеинил-глицин); с бензолом,нафталиномиантраценомобразует конъюгаты (меркаптуровые кислоты). Образование конъюгатов с глютатионом катализируетферментглютатион-S-арилтрансфераза.
Конъюгация с сульфатами. Фенолыиспиртыворганизмеконъюгируются с сульфатами. При этом образуются конъюгаты, представляющие собой эфиры этихвеществ. Ворганизмеисточником сульфатов, вступающих в реакции конъюгации, является З-фосфоаденозин-5-фосфосульфат. Реакция образования конъюгатовспиртовифеноловкатализуетсяферментомсульфотрансферазой.
Конъюгаты феноловс сульфатами представляют собойсложные эфиры— арилсульфаты:
При конъюгации первичных алифатических спиртовс сульфатами образуютсясложные эфиры—алкилсульфаты:
Двойная конъюгация. Некоторые чужеродные соединения и метаболитыимеют две и большефункциональных групп, с помощью которых они могут вступать в реакции конъюгации. Большинство таких соединений вступает в реакции конъюгации по однойфункциональной группе. Однако некоторые чужеродные соединения иметаболитыобразуют двойные конъюгаты за счет присоединения к ихмолекуламдвух различных соединений или группатомов. Так, известны чужеродные соединения, одновременно образующие конъюгаты сглюкуроновой кислотойи глютатионом или сглюкуроновой кислотойи сульфатами.
Однако в ряде случаев чужеродные веществаметаболизируются несколькими путями.Сложные эфирыгидролизуются с образованием кислот испиртов.Спирты, в свою очередь, могут окисляться до кислот, которые вступают в реакции конъюгации сглицином. Сульфаниламиды могут метаболизироваться путемокисленияих и путем конъюгации сацетатами.Нитросоединениявосстанавливаются доаминов, которые затем ацетилируются, и т. д.
Скорость процессов метаболизмаразличных чужеродных соединений неодинакова. Процессметаболизманекоторых чужеродных соединений не доходит до конца. Поэтому одни чужеродные соединения частично выделяются изорганизмав неизмененном виде, а другие — в виде смеси, состоящей из чужеродных соединений,метаболитови конъюгатов.
Выше на примере некоторых чужеродных соединений приведены основные типы процессов метаболизма.Метаболизмотдельных токсикологически важныхвеществприведен в последующих главах книги при описании свойств,токсичностии методов анализа этих соединений.