§ 35. Кодеин

Кодеинпредставляет собой монометиловый эфирморфина. Он является одним изалкалоидовопия. В опии, полученном из снотворного мака, содержится 0,2—2 %кодеина. В отдельныхсортахиндийского опия содержится около 6 %кодеина.Кодеинявляется сильным основанием, которое не осаждаетсяаммиаком. Основаниекодеинарастворяется в холодной (1 : 120) и кипящейводе(1 :20),диэтиловом эфире(1 : 50),хлороформе(1:2) иэтиловом спирте(1:2). Гидрохлоридкодеинаслабо растворяется вхлороформе(1 : 800), лучше —вэтиловом спирте(1:100) иводе(1 : 30).Фосфат кодеинаплохо растворяется вэтиловом спирте(1 : 450),диэтиловом эфиреихлороформе, лучше — вводе(1 :4), сульфаткодеинаплохо растворяется вэтиловом спирте(1:1300),диэтиловом эфиреихлороформе, лучше — вводе(1:30).

Кодеинэкстрагируется органическимирастворителямииз подщелоченных водных вытяжек. Максимальные количествакодеинаэкстрагируютсяхлороформомпри рН = 8,0...3,5.

Применение. Действие на организм. Кодеинприменяется в медицине в виде основания и фосфата. По действию наорганизмкодеинблизок кморфину. Однако болеутоляющее свойствокодеинавыражено слабее, чем уморфина.Кодеинв меньшей степени, чемморфин, угнетаетдыхание.Кодеинуменьшает возбудимость кашлевого центра, и поэтому назначается для успокоения кашля, в сочетании санальгином,амидопирином,кофеином, фенобарбиталом и другими препаратами применяется при головных болях, невралгиях и т. д.Кодеинменее токсичен, чемморфин. Однако при частом, повторяющемся приемекодеинавозможно привыкание к нему.

Метаболизм. Кодеинподвергаетсяметаболизмутремя путями. Частькодеинасвязывается сглюкуроновой кислотойи выделяется изорганизмас мочой в виде глюкуронида. Некоторое количествокодеинаподвергается О-деметилированию (образуется морфин) и N-деметилированию (образуется норкодеин). Образовавшиесяметаболиты(морфин и норкодеин) выделяется с мочой в виде глюкуронидов. Незначительная частькодеинавыделяется с мочой в несвязанном виде. Через 6 ч после поступлениякодеинав кровь изорганизмавыделяется около двух третихдозыэтогоалкалоида, а через 24 ч он почти полностью исчезает изорганизма.

Обнаружение кодеина

Предварительная проба на наличие кодеина в моче. В делительную воронку вносят 50 мл мочи, подщелачиваютраствором аммиакадо рН=10, прибавляют 50 млхлороформаи взбалтывают в течение 5 мин. Хлороформную вытяжку отделяют от водной фазы, вытяжку взбалтывают с 3 млводыв течение 3 мин. Водную фазу отделяют отхлороформа, фильтруют через безводныйсульфат натрияи выпаривают досуха. Сухой остаток растворяют в 1 млэтилового спирта. Полученный спиртовойраствориспользуют для обнаружениякодеинаодним из следующих способов:

а) на фильтровальную бумагунаносят каплю полученного спиртовогораствораи прибавляют каплю реактива Марки. При наличиикодеинапятно приобретает красноватую окраску, переходящую в сине-фиолетовую;

б) на фильтровальную бумагунаносят каплю указанного выше спиртовогораствораи прибавляют каплю 0,5%-гораствораванадатааммонияи каплю 2 %-горастворасерной кислоты. При наличиикодеинапоявляется зеленая окраска, переходящая в синюю.

Для подтверждения результатов указанных реакций необходимо призвести обнаружение кодеинав вытяжке методомхроматографиив тонком слое сорбента.

Реакция с реактивами группового осаждения алкалоидов. При взаимодействиикодеинас реактивами Драгендорфа, Бушарда, Майера и другими образуются осадки.

Цветные реакции. Кодеинс реактивами Манделина, Марки и Фредедаетокрашенные продукты реакции, которые описаны выше (см. гл. V,§ 7).

Реакция Пеллагри. При нагреваниикодеинас концентрированнойсоляной кислотой, а затем с концентрированнойсерной кислотойпроисходит деметоксилирование этогоалкалоидаи образуетсяапоморфин, которыйдаетреакцию со спиртовымрастворомиода. Выполнение реакции Пеллагри описано выше (см. гл. V,§ 34).

Обнаружение кодеина методом хроматографии. Налиниюстарта на хроматографической пластинке наносят каплю хлороформногораствораисследуемоговещества. Правее на расстоянии 2 см налиниюстарта наносят каплюраствора«свидетеля» (0,01 %-йрастворкодеина). Пятна нанесенныхрастворовподсушивают навоздухе, а затем пластинку вносят в камеру для хроматографирования, насыщеннуюпарамирастворителей(хлороформ-ацетон-диэтиламин в соотношении 50 : 30 : 2). После продвижения системырастворителейна 10 см вышелиниистарта пластинку вынимают из камеры, подсушивают навоздухеи опрыскивают реактивом Драгендорфа, модифицированным по Мунье.

При наличии кодеинав исследуемомрастворепятна этогоалкалоидаприобретают буровато-розовую окраску (Rf = 0,40± ±0,02).

Приготовление хроматографических пластинок (см. Приложение 2, способ 1).

Обнаружение кодеина по УФ- и ИК-спектрам. Основаниекодеинавраствореэтилового спиртаимеет максимум поглощения при 286 нм; в ИК-области спектра основаниекодеина(диск с бромидом калия) имеет основные пики при 1052 1268, 1500 см^-1.

Способы идентификации, позволяющие отличить кодеин от морфина. Ввиду того чтоморфиникодеинявляются близкими по строениюалкалоидами, онидаютряд реакций с одними и теми же реактивами. Однакокодеиннедаетреакций схлоридом железа(III), с НIO₃, с гексацианоферратом (III)калияихлоридом железа(III), которыедаетморфин.Кодеинможно отличить отморфинаи по светопоглощению в ИК-области спектра.

Кодеинотличается отморфинаи тем, чтоморфинне экстрагируетсядиэтиловым эфиромиз щелочныхрастворов(образуется морфинат). Это свойство указанныхалкалоидовиспользуется для разделения их в ходе анализа.

Экстракционно-фотоколориметрический метод определения кодеина

Метод фотоколориметрического определения кодеинаоснован на реакции стропеолином00, при которой образуется ионный ассоциат, экстрагирующийсяхлороформом:

Техника определения. 1 мл исследуемогорастворавносят в делительную воронку, прибавляют 9 мл ацетатной буферной смеси (рН = 4,6), 5 мл 0,1 %-го водногорастворатропеолина00 и 5 млхлороформа. Содержимое делительной воронки взбалтывают в течение 5 мин. Через 3 мин от водного слоя отделяют хлороформную вытяжку. Водный слой взбалтывают с новыми порциямихлороформа(по 5 мл) до тех пор, пока 3—4 капли последней хлороформной вытяжки не перестанутдаватьокраску с 1—2 каплями 1 %-гораствораконцентрированнойсерной кислотывметиловом спирте. Хлороформные вытяжки соединяют и доводятхлороформомдо 50 мл. К 5 мл полученного хлороформногораствораприбавляют 20 млхлороформаи 2,5 мл 1 %-гораствораконцентрированнойсерной кислотывметиловом спирте. Затем измеряют оптическую плотность полученного фиолетово-красногорастворас помощью фотоэлектроколориметра ФЭК-М (светофильтр зеленый, кювета 10 мм). В качестверастворасравненияберутхлороформную вытяжку из смеси, совтоящей из 5 мл 0,1 %-горастворатропеолина00, 9 мл ацетатной буферной смеси (рН = 4,6) и 1 млводы. К полученной хлороформной вытяжке прибавляют 2,5 мл 1 %-гораствораконцентрированнойсерной кислотывметиловом спирте.

Расчет содержания кодеинав пробе производят по калибровочному графику. Для построения калибровочного графикаберутделительные воронки, в которые вносят по 0,1; 0,2; 0,4; 0,6; 0,8 и 1 мл стандартногораствора(в 1 мл содержится 2 мг фосфата кодеина). В первые 5 делительных воронок прибавляютводудо 1 мл. Затем во все делительные воронки вносят по 9 мл ацетатной буферной смеси (рН = 4,6), по 5 мл 0,1 %-горастворатропеолина00 и поступают, как указано выше.

С помощью этого метода можно определить от 0,2 до 2,0 мг кодеинав пробе.