3. Лабораторні: лейкоцитоз із еозинофілією і збільшенням шое, пока-

зники недостатності алографта (наприклад, наростання вмісту креа-

тиніну і сечовини — при нефротрансплантації).

4, Імунологічні: важливими критеріями кризу є зростання співвідношен-

ня CD4/CD8, пригнічення функції Т-супресорів і виявлення антитіл

до ендотелію. Інформативними можуть бути також інші показники:

• активація споживання комплементу;

• визначення цитотоксичної дії лімфоцитів на культуру фіброблас-

тів, використаних як клітини-мішені. Попередня інкубація лімфо-

цитів із сироваткою крові реципієнта зумовлює ефект підсилення

цитотоксичності. Реакція позитивна у 80-90 % випадків вже за 1-2

тижні до перших клінічних проявів кризу;

• посилення реакції бласттрансформації лімфоцитів і реакції зміша-

них культур лімфоцитів виявляється за 3-4 дні до клінічного підтве-

рдження кризу;

• лімфоцитотоксичний тест. Найбільш результативним є визначення

антитіл до В-лімфоцитів_г яке позитивне у 80 % випадків.

• спонтанна стимуляція лімфоцитів. Завдяки простоті та швидкості

постановки, реакцію застосовують як експрес-метод для підтвер-

дження кризу відторгнення.

Дуже важливою є диференційна діагностика кризів відторгнення з

іншими захворюваннями, які часто виявляються у реципієнтів органів,

наприклад септичними станами. Небезпека виникнення останніх пояс-

нюється постійним прийомом імунодепресантів, що зумовлює стан по-

стійної керованої імуносупресії. Створюються умови, за яких можливі:

• активація наявних персистентних інфекцій (обумовлених віруса-

ми простого герпесу, цитомегалії, Епштейна-Барр тощо);

• агресія з боку умовно-патогенної мікрофлори, яка населяє орга-

нізм реципієнта і проявила патогенність на тлі імуносупресії;

• агресія з боку мікроорганізмів, які потрапили в організм донора

разом із трансплантатом (неідентифіковані або атипові віруси ге-

патитів, герпесвіруси, вірус імунодефіциту та ін.).

Спільними ознаками кризів відторгнення і септичних станів є за-

гальні септичні симптоми, функціональна недостатність органів і сис-

тем, лейкоцитоз та ін. Лікування цих ускладнень принципово різне,

причому помилково вибрана тактика терапії, як правило, завершуєть-

ся трагічно.

Особливу небезпеку складають збудники, які можуть потрапити в

організм реципієнта в післяопераційний період — у відділеннях чи па-

латах інтенсивної терапії. Такі мікроорганізми, крім високої патоген-

ності, часто ще й полірезистентні до найновіших засобів етіотропної

терапії (карбапенеми, монобактами, фторхініолони, флюконазоли).

Рестрикція, неопосередкована НІА-структурами

Початкове розпізнавання чужих (ало- або ксеногенних) донорсь-

ких структур при трансплантації не опосередковується НІА-структу-

рами. Цей феномен пояснюється кількома причинами:

— реагуванням Т-лімфоцитів реципієнта з чужими НІА-структура-

ми без попередньої презентації цих антигенів в асоціації із свої-

ми НІА-молекулами І класу;

- алореактивністю, яка обумовлюється здатністю частини Т-лім-

фоцитів безпосередньо розпізнавати чужі НІА-структури. Це ті

самі Т-клітини, які стимулюються в реакції змішаних культур

лімфоцитів. Алореактивні CD8+ Т-цитотоксичні клітини при

цьому стимулюються тими клітинами-мішенями, які несуть на

своїй поверхні НІА-структури І класу. Алореактивні CD4+ Т-

хелпери стимулюються клітинами-мішенями, які несуть на своїй

поверхні HLA-структури II класу. Усього приблизно 10 % цирку-

лювальних лімфоцитів можуть реагувати з будь-якими антигена-

ми трансплантата без попередньої презентації цих антигенів.

HLA-опосередкована рестрикція

НІА-рестрикція відіграє вирішальну роль в індукції імунної відпо-

віді на трансплантат, що призводить до його відторгнення. Особливо

важливу роль відіграє HLA І рестрикція, оскільки в такому випадку

немає потреби у кооперації за участю макрофагів і Т-хелперів для за-

безпечення цитотоксичного впливу.

Існує суттєва різниця між впливом рестрикції, обмеженої HLA І і

НІА II типів. Так, виявлення антилімфоцитотоксичних антитіл, спря-

мованих проти Т-лімфоцитів, свідчить про реакцію на молекули НІА І

типу (саме вони розміщені на поверхні Т-лімфоцитів). Але НІА І анти-

гени присутні також на всіх інших клітинах організму, включаючи клі-

тини ендотелію судин трансплантата. Після підсадження транспланта-

та анти-Т-лімфоцитотоксичні антитіла взаємодіють з цими антигенами,

що веде до утворення імунних комплексів з наступною активацією

комплементу. Цитотоксична дія комплементу зумовлює активацію ге-

мостазу, розлади мікроциркуляції і кровообігу в трансплантаті.

У випадку наявності антилімфоцитотоксичних антитіл, спрямова-

них проти В-лімфоцитів, виявляють їх реакцію з НІА II молекулами.

Цих антигенів немає на ендотеліоцитах, тобто судини трансплантата

не уражаються. Більше того, НІА II антигени представлені не лише на

В-лімфоцитах, але і на антигенопрезентуючих клітинах — макрофагах,

дендроцитах, остеокластах. При руйнуванні таких клітин загальмову-

ється формування імунної відповіді на трансплантат і збільшується три-

валість життя трансплантованого органа чи тканини.

ПОСТТРАНСПЛАНТАЦІЙНИЙ МОНІТОРИНГ

Особливості посттрансплантаційного моніторингу принципово від-

різняються залежно від типу трансплантації. При авто- та ізотрансплан-

тації приживлення трансплантата залежить майже повністю від якості

проведеного хірургічного втручання — імунологічний моніторинг у та-

ких випадках зайвий. При ало- чи ксенотрансплантації процес відторг-

нення наявний завжди — можна контролювати лише його вираження,

продовжуючи таким чином тривалість життя трансплантата.

Обов'язковими компонентами посттрансплантаційного моніторин-

гу є контроль ефективності імуносупресивної терапії і прогнозування

кризу відторгнення. Криз відторгнення при цьому треба чітко дифере-

нціювати з інфекційним ураженням трансплантата, ризик якого зрос-

тає на тлі імуносупресії.

Одним з найефективніших критеріїв прогнозу в посттранспланта-

ційному періоді є співвідношення Т-хелпери/Т-супресори. Цей показ-

ник достатньо індивідуальний і значною мірою генетично детермінова-

ний. В нормі він знаходиться у межах 1,5-3,5. При зниженні показни-

ка < 1,0 різко зростає ризик розвитку інфекційних ускладнень, а у

випадку збільшення > 4, з'являється загроза відторгнення транспланта-

та або загострення автоімунного захворювання, яке було до транспла-

нтації. Остання причина, як правило, також веде до відторгнення.

Адаптація до алотрансплантата

Іноді спостерігається феномен адаптації до трансплантата. У таких

реципієнтів після 2-4 років функціонування алографта від частково

несумісного донора виявляють негативну реакцію змішаних культур

лімфоцитів і відсутність цитотоксичної дії на клітини донора. Антигени

донорського органа при цьому не змінюються; змінитися може лише

імунна відповідь реципієнта. Таке явище називають посттранспланта-

ційною толерантністю.

Цей процес може бути обумовлений перемиканням імунної відпо-

віді з Т-хелперів-1 на Т-хелпери-2, можливо, за рахунок комбінованого

впливу чужих антигенів з імунодепресантами, У результаті забезпечу-

ється продукція блокувальних антитіл, які перешкоджають відторгнен-

ню, їх наявність підтверджена виявленням у тривало функціонуючих

алотрансплантатах значних відкладень імуноглобулінів.

ІМУНОТЕРАПІЯ У РЕЦИПІЄНТІВ ОРГАНІВ

Посттранс плантаційна імунотерапія складається з двох принципо-

вих моментів:

1. Постійна керована імуносупресія. Вона повинна бути, з одного

боку, достатньо потужною для попередження відторгнення транс-

плантата і збільшення тривалості його функціонування. З іншого

боку, надмірна імуносупресія різко збільшує ризик розвитку не-

керованих інфекційних ускладнень і злоякісних пухлин.

2. Профілактика і лікування кризів відторгнення. У таких випадках

імунодепресанти застосовують у значно більших дозах. Саме з

транс плантології прийшла у медицину пульс-терапія, зокрема —

у неврологію, ревматологію, гематологію, ендокринологію.

3. Профілактика і лікування інфекційних процесів, які набагато

частіше виникають у пацієнтів з імуносупресією. Найчастіше

застосовують цефалоспорини II-IV генерацій, нові макроліди й

аміноглікозиди, а при септичних станах — фторхінолони і кар-

бапенеми. Тривалість курсу — у 2-3 рази довша, ніж в імуноком-

петентних пацієнтів.

Серед імунодепресантів, які застосовують у трансплантології, мож-

на виділити декілька найважливіших:

• глкжокортикоїди, які для досягнення імуносупресивного впливу

застосовуються у великих і мегадозах. їх призначення дозволяє

заблокувати імунну відповідь на рівні продукції інтерлейкінів і

проліферації лімфоцитів — у першу чергу, Т-клітин, менше — В-

лімфоцитів;

* азатіоприн — типовий імунодепресант, який, незважаючи на зна-

чний спектр побічних ефектів, до сьогодні широко застосовуєть-

ся у трансплантології. Натомість метотрексат і циклофосфамід

(циклофосфан) зараз призначають переважно при автоімунних

захворюваннях;

• селективні імунодепресанти (циклоспорин А, такролімус, сіролі-

мус, гусперимус) — засоби вибору для забезпечення контрольо-

ваної імуносупресії у посттрансплантаційному періоді. Блокують

імунну відповідь на рівні синтезу ІЛ-2;

• препарати біологічного походження: антилімфоцитарна сироват-

ка, яка неселективно діє на всі лімфоцити, і антилімфоцитарний

імуноглобулін, який діє переважно на Т-клітини;

• моноклонові антитіла до антигенів Т-лімфоцитів, передусім до CD3,

який є частиною антигенорозпізнавального рецептора на Т-кліти-

нах;

• великі дози аспірину, які посилюють лікувальний ефект цитоста-

тиків без наростання побічних явищ.