тез піримідину в Т-лімфоцитах_г хемотаксис нейтрофілів у вогнище за-

палення і Т-клітинну активнацію моноцитів. Призначається по 100 мг/

добу протягом 3 днів, надалі — по 10-20 мг/добу.

Мікофеполат (селсепт) — високоселективний імунодепресант. На

відміну від циклоспорину, він не пригнічує продукцію ІЛ-2, а блокує

передачу інформації про взаємодію ІЛ-2 і рецептора до нього на лімфо-

цитах. У результаті попереджується проліферація лімфоцитів і блоку-

ється відторгнення трансплантатів.

Мікофенолат переважно застосовується для продовження життя

трансплантованих нирок. Доведена його ефективність також при пере-

садженні печінки, серця, кісткового мозку, острівців підшлункової за-

лози. При комбінованому призначенні мікофенолат посилює імуносуп-

ресивний ефект глюкокортикоїдів і циклоспорину. Препарат призна-

чають по 1,0-1,5 г на добу. Якщо вміст нейтрофілів стає нижче 1,3 Г/л,

добову дозу препарату зменшують і призначають колоніє стимулюваль-

ні фактори.

На сьогодні найперспективнішим серед високоселективних цитос-

татиків є такролімус {програф). Цей засіб зупиняє транскрипцію генів

ІЛ-2, -4, -5 в лімфоцитах (за рахунок блокування активності кальцинев-

рину). У результаті цього різко зменшується лімфокін-активована ци-

тотоксичність, інтенсивність реакцій гшерчутливості.

Препарат став засобом вибору при гострому і хронічному відтор-

гненні печінки і нирок. Знижує ризик відторгнення на 40-50 % при

трансплантації печінки і ЗО % — нирок. Ще більша ефективність так-

ролімусу проявлється при реакції "трансплантат проти господаря".

Препарат призначають по 10-15 мг/кг на добу реципієнтам печінки,

20 мг — нирок. Ця доза рекомендована для біло- і жовтошкірого насе-

лення. Кавказоїдам дозу збільшують на 3-5 мг/кг на добу, чорношкі-

рим — на 7-10 мг/кг на добу.

При атопічному дерматиті застосовують 0,1 % мазь такролімусу. У

60-70 % пацієнтів протягом 3 тижнів значно зменшується активність

шкірних проявів процесу і досягається стійка ремісія.

Клінічну апробацію пройшов новий селективний імунодепресант —

Гусперимус.

АМІНОХІНОЛІНИ

Два препарати цієї групи — делагіл і плаквеніл — спочатку викори-

стовувалися для лікування малярії. Імуносупресивні властивості у них

були виявлені значно пізніше.

Хлорохін [делагіл, хінгамін, резорхін) — імуносупресивний засіб,

який гальмує синтез нуклеїнових кислот (м'який цитостатичний ефект),

проліферацію лімфоцитів та їх цитокінову активність (імуносупресив-

ний і протизапальний ефекти). Гілрокснхлорохія (плаквеніл) забезпе-

чує подібні ефекти, проте краще переноситься. Препарати гальмують

синтез простагландинів, стабілізують лізосомальні та клітинні мембра-

ни, пригнічують фагоцитоз і хемотаксис лейкоцитів. За рахунок цих

механізмів амінохіноліни гальмують автоімунний процес. При систем-

ному червоному вовчаку препарати мають фотопротективний ефект.

Основними показаннями для застосування є:

• системні захворювання сполучної тканини (при мінімальній акти-

вності можуть призначатися самостійно, в інших випадках — ком-

бінуються з глюкокортикоїдами, нестероїдними протизапальни-

ми засобами тощо);

• хвороба Бехчета, синдроми Шегрена, Рейтера, інші рецидивні іму-

нозапальні процеси.

Лікувальний вплив амінохінолінів проявляється лише через 3-6 ти-

жнів приймання, а максимальний ефект — лише через 6 місяців.

СУЛЬФАНІЛАМІДИ І 5-AMIHOCАЛІЦИЛАТИ

Сульфасалазнн (салазопіридин, салазосульфапіридин) і салазопіри-

дазяя (салазодин) — сульфаніламіди, які проявляють виражений проти-

мікробний вплив. Препарати мають імуносупресивний і хондропротек-

тивний ефекти, проте часто зумовлюють псевдоалергічні реакції. Стій-

кий ефект проявляється тільки після 3-4 місяців безперервного прийому.

Основними показаннями для застосування сульфаніламідів є:

• ревматоїдний артрит;

• хвороба Крона;

• неспецифічний виразковий коліт.

При поєднанні сульфасалазину (по 0,5 г 4 рази на день) і азатіопри-

ну (по 50 мг 2-3 рази на день) проявляється взаємне потенціювання

імуносупресивного впливу.

Останнім часом сульфаніламіди поступилися у клінічній практиці

похідним 5-аміносаліцилової кислоти, для яких характерна значно мен-

ша кількість побічних ефектів. Найпоширенішим серед них є месала-

зия або месаламін (салофальк, пентаза, роваза, азакол) — активний

метаболіт сульфасалазину. Месалазин не зумовлює дисбактеріозу, по-

дразнення слизової оболонки, має значно менше побічних ефектів.

Крім імуносупресивного впливу {пригнічення функції цитотоксич-

них Т-лімфоцитів, синтезу ІЛ-2), препарату властива протизапальна

активність. Це значною мірою опосередковано блокуванням синтезу

лейкотрієнів, у першу чергу — LTB . Месалазин призначають по 0,25-

0,5 Г тричі на добу (або у свічках чи клізмах) протягом 8-16 тижнів.

ГЕПАРИН, ФРАКЦІОНОВАНІ ГЕПАРИНИ ТА ІНГІБІТОРИ

ПРОТЕОЛІЗУ

Всі ці препарати мають антикомплементарний вплив, що застосо-

вується для блокування імунопатологічних процесів, при яких уражен-

ня тканин відбувається за участю комплементу:

• гострі та хронічні гломерулонефрити;

• системні захворювання сполучної тканини, у тому числі систем-

ний червоний вовчак;

• алергічний міокардит;

• ревматизм, за умови низької активності процесу;

• деякі алергічні процеси, передусім — ідіопатичні кропив'янки;

• автоімунна гемолітична анемія, автоімунна гранулоцитопенія тощо.

Гепарини потенціюють протизапальний та імуносупресивний вплив

глюкокортикоїдів і цитостатиків, що застосовується також у реципієнтів

органів у післятрансплантаційному періоді. Виявлено також здатність

гепаринів блокувати активність гістаміну, а також попереджувати фік-

сацію імунних комплексів до клітин-мішеней [еритроцитів, мастоци-

тів, ендотеліоцитів), що запобігає розвитку алергічних та імунокомпле-

ксних процесів (застосовуються переважно фракціоновані гепарини).

Загалом, застосування фракціонованих гепаринів (дальтепарин,

еноксипарин, надропарин) значно безпечніше порівняно із "звичай-

ним", нефракціонованим. Ці препарати практично не зумовлюють роз-

виток сенсибілізації і кровотеч, потребують лише 1-2 введень на добу,

мають вищий коефіцієнт біодоступності.

Значно слабші антикомплементарні властивості в інгібіторів проте-

олізу. Проте білкові препарати тваринного походження з цією метою

застосовуються рідко через високий ризик алергічних реакцій. Часті-

ше призначають синтетичні засоби — амінокапронову чи транексамо-

ву (екзацил) кислоти. Останній препарат зручніший для клінічної прак-

тики через наявність таблетованої форми (призначають по 0,5-1 г 2-4

рази на день).

НЕСТЕРОЇДНІ ПРОТИЗАПАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ (НПП)

Крім основних, широковідомих ефектів (протизапальний, знеболю-

вальний, жарознижувальний), ці засоби мають здатність впливати на

роботу імунних механізмів. їх дія опосередковується через блокування

синтезу простагландинів, лейкотрієнів, кінінів та повільно реагуючої суб-

станції анафіліксії. Крім того, практично всі НПП різною мірою стиму-

люють синтез ендогенного інтерферону — ця властивість пропорційна

протизапальній активності препаратів. У малих дозах стимулюють про-

дукцію ІЛ-2 і антитіл, а у великих дозах — гальмують ці процеси. Описа-

на також здатність цього класу препаратів посилювати активність NK-

клітин і лімфокін-активовану активність моноцитів периферичної крові,

причому ці ефекти теж пригнічуються великими дозами НПП.

У дітей імуносупресивний ефект мають лише субтоксичні і токсич-

ні дози НПП. В осіб похилого і старечого віку невисокі дози цих препа-

ратів проявляють слабкий імуностимулювальний вплив, але частіше —

пригнічують імунну відповідь.

Основні показання для призначення НПП з метою імуностимуляції:

• профілактика і лікування гострих респіраторних вірусних інфек-

цій, включаючи грип;

• синдром хронічної втоми;

• гострі гепатити В і С (крім холестатичних форм).

Вивчається можливість тривалого застосування НПП в дуже малих

дозах для профілактики пухлин в осіб з групи ризику, а також ефекти-

вність в комплексній терапії злоякісних новоутворів.

Показаннями для імуносупресивного впливу НПП є:

• системні захворювання сполучної тканини;

• гломерулонефрити.

Застосування НПП у високих дозах пов'язане із значним ризиком

виразкування слизової оболонки шлунка. Щоб уникнути цього, пере-

вагу надають селективним інгібіторам циклоксигенази-2 або поєдну-

ють протизапальний засіб з мізопростолом (цитотек) — синтетичним

простагландином Е,. Завдяки стимулювальному впливу простагланди-

нів класу Ε на Т-супресори, посилюється імуносупресорний вплив НПП.

А цитопротективний вплив простагландину Е_і на слизову оболонку

шлунка різко зменшує ульцерогенний ефект НПП. Серед найпошире-

ніших протизапальних препаратів можна виділити неселективні інгібі-

тори циклоксигеназ-1 і 2:

1. Саліцилати — ацетилсаліцилова кислота, лізинмоноацетилсалі-

цилат, дифлунісал.

2. Похідні фенілоцтової кислоти — диклофенак.

3. Похідні індолоцтової кислоти — індометацин, етодолак, суліндак.

4. Оксиками — ггіроксикам, теноксикам.

5. Похідні пропіонової кислоти — ібупрофен, напроксен, фенопро-

фен, флурбіпрофен, кетопрофен, беноксапрофен, тіапрофенова

кислота.

6. Алканони — набуметон.

Селективні інгібітори циклоксигенази-2:

1. Оксиками — мелоксикам (моваліс, мобік).

2. Сульфонаніліди — німесулід (месулід).

Вживання цих селективних НПП всередину безпечніше для слизо-

вих оболонок і може здійснюватися незалежно від їди.

ІНШІ МЕДИКАМЕНТОЗНІ ІМУНОДЕПРЕСАНТИ

D-петциламін — препарат з імунодепресивними і антипроліфера-

тивними (щодо лімфоцитів) властивостями. Застосовується для прове-

дення базисної терапії при системних захворюваннях з переважним

ураженням суглобів — ревматоїдному артриті, системній склеродермії,

рідше — при псоріатичному артриті. Препарат призначають по 0,25-

1,5 г/добу протягом тривалого часу. Необхідно враховувати, що в осіб,

генетично схильних до автоімунних захворювань (HLA-B28, -В35, -DR4),

пеніциламін може індукувати синтез автоантитіл до ядер і м'язової тка-

нини, розвиток дерматоміозиту, пемфігусу тощо.

Препарати золота [кризанол, ауросан, ауранофін) ефективно при-

гнічують функцію лейкоцитів, їх хемотаксис, звільнення лізосомаль-

них ферментів і гістаміну. При цьому стабілізуються лізосомальні фер-

менти не лише в нейтрофілах, але і в інших тканинах (синовіальні обо-

лонки). Тривалість ранкової скованості і біль в суглобах суттєво

зменшуються лише через 4-6 місяців застосування. За цей час досить

часто проявляються небезпечні побічні ефекти препаратів золота —

ураження нирок, слизово-шкірний кандидоз, різке зниження вмісту

імуноглобулінів, апластична анемія і тромбоцитопенія. Це значно об-

межує можливість широкого застосування даної групи медикаментів у

клінічній практиці.

СЕРОЛОГІЧНІ ІМУНОДЕПРЕСАНТИ

Препарати цієї групи застосовують рідко, що пов'язано з великою

кількістю небажаних ефектів. Показаннями для їх призначення є не-

ефективність інших методів імуносупресії при:

• загрозі кризу відторгнення після трансплантації (або реакції "транс-

плантат проти господаря" — після мієлотрансплантації);

• рефракторних варіантах перебігу системних захворюваннях спо-

лучної тканини;

• хронічних захворюваннях (гепатит, гломерулонефрит) з вираже-

ним автоімунним компонентом;

• швидко прогресуючих варіантах розсіяного (множинного) скле-

розу;

• гострих вірусних гепатитах (В, С, D) — при загрозі гострого гепа-

тонекрозу.

Аятилімфоцитарну сироватку отримують з крові тварин, імунізо-

ваних лімфоцитами людини. Застосовують по 5-10 мг/кг внутрішньо-

м'язово або дуже повільно внутрішньовенно щоденно до досягнення

клініко-імунологічного ефекту. При потребі застосування препарату

продовжують 1-3 рази на тиждень протягом 1-3 місяців. Проте тривале

застосування може спричинити спустошення і атрофію лімфоїдних

органів. Низькі дози сироватки (0,5-1 мг/кг) зумовлюють імуностиму-

лювальний вплив. Завдяки вираженим імуносупресивним властивостям,

прояви сироваткової хвороби і сенсибілізація трапляються рідко.

Зараз у клінічній практиці застосовують переважно більш очище-

ний препарат — антилімфоцитарний імуноглобулін. Забезпечуючи

супресію клітинної ланки імунної відповіді та неушкодженість гумора-

льної, він рідко зумовлює розвиток бактерійних ускладнень і ураження

кісткового мозку.

Антитимоцитарний глобулін — засіб, що пригнічує активність NK-

клітин на 95 %. Це використовується у випадку пригнічення гемопоезу,

зумовленого цитотоксичними лімфоцитами. Ефективність глобуліну при

апластичній анемії зростає при поєднаному застосуванні з циклоспо-

рином А.

Моноклонові антитіла (МКАТ). На МКАТ, синтезовані ще у 70-их

роках, покладали значні сподівання щодо клінічного застосування. Проте

майже протягом 5 років єдиним зареєстрованим препаратом МКАТ

був дигібінд — Fab-фрагменти антитіл до дигоксину. Препарат до цьо-

го часу є засобом вибору при дигіталісній інтоксикації, яка, як відомо,

досить часто виявляється у хворих з гострою і хронічною серцевою

недостатністю. Кожні 40 мг препарату (вміст 1 флакона) зв'язують 0,6 мг

дигоксину або дигітоксину.