Основні автоімунні процеси

СИСТЕМНИЙ ЧЕРВОНИЙ ВОВЧАК

Системний червоний вовчак (СЧВ) — це хронічний запальний по-

лісистемний процес, який переважно проявляється у молодих жінок

репродуктивного віку і характеризується імунокомплексним уражен-

ням органів і тканин. Д\я захворювання властивий тяжкий перебіг і

високий рівень смертності, зумовлений, як правило, нирковою недо-

статністю або інфекцією на тлі імуносупресивної терапії.

Етіологія захворювання не відома. Серед важливих провокаційних

чинників передусім варто згадати генетичну схильність:

• частота виникнення патології і клінічний перебіг більш схожі у

монозиготних близнюків, ніж у дизиготних;

• у 10 % хворих близькі родичі також хворіють на вовчак;

• патологічний процес частіше формується у пацієнтів з генотипом

HLA-DR2 і DR3;

• у б % хворих виявляють спадковий дефіцит компонентів компле-

менту, особливо С2.

Найчастіше пускову роль СЧВ відіграють віруси, хімічні речовини,

в тому числі медикаменти, ультрафіолетове випромінювання. Вони ве-

дуть до експресії на клітинах змінених антигенів, модифікації гаптенів

чи змінюють регуляторні взаємозв'язки між субпопуляціями лімфоци-

тів. Статева різниця, обумовлена вищою концентрацією естрогенів у

жінок, швидше має патогенетичний вплив. Виявлено, що андрогени

гальмують процес вироблення автоантитіл, а естрогени — пришвид-

шують його і сприяють поліклональній В-клітинній активації.

Окремо виділяють так званий медикаментозний вовчак. Причиною

його розвитку найчастіше є новокаїнамід і гідралазин, дещо рідше —

ізоніазид, аміназин, d-пеніциламін, адреноблокатори, метилдрфа, перо-

ральні контрацептиви, можливо також — гідантоїни, етосуксимід і де-

які нестероїдні протизапальні засоби. Синдром є одним із проявів ме-

дикаментозної хвороби, частіше виникає у білих жінок з певними ге-

нетично обумовленими особливостями біохімічного обміну (повільне

ацетилювання ліків). Він характеризується відносною доброякісністю

перебігу і частою спонтанною регресією проявів після відміни медика-

ментозного засобу.

Імунологічні прояви при СЧВ:

• феномен LE-клітин (Lupus erythematosus), Він полягає у властиво-

сті нейтрофілів і моноцитів у таких хворих фагоцитувати залиш-

ки ядер лейкоцитів, зруйнованих автоантитілами;

• антитіла до односпіральної ДНК (анти-ss антитіла), двоспіральної

(анти-ds), а також антитіла, які здатні реагувати одночасно з дво-

ма типами ДНК. Лише анти-ds антитіла є специфічними для СЧВ

(виявляються у 95 % хворих). Вони ж є основною причиною ура-

ження нирок;

• антитіла до структур клітинного ядра (антинуклеарний фактор —

у 70-95%), до мітохондрій (40-80 %), рибосом, рибонуклеопротеї-

нів, еритроцитів, лейкоцитів, базальних мембран, антифосфоліпі-

дні антитіла. Наявність антифосфоліпідних антитіл сприяє зрос-

танню часу зсідання крові, що разом з автоімунною тромбоцито-

пенією зумовлює розвиток вираженого ДВЗ-синдрому, а також

несправжньопозитивну пробу Васермана;

• ревматоїдний фактор (у 30 %);

• гіпергаммаглобулінемія і знижений вміст сироваткового компле-

менту (особливо фракцій СЗ і С4) за рахунок споживання їх при

утворенні імунних комплексів;

• збільшення вмісту циркулювальних імунних комплексів як за ра-

хунок посиленого їх утворення, так і за рахунок зниження елімі-

нації (виведення). Після фіксації комплексів і специфічних авто-

антитіл до клітин крові формуються анемія, лейко — і тромбоци-

топенія. Значна кількість комплексів пошкоджує ендотелій

мікроциркуляторного русла, активуючи комплемент і фагоцити,

що веде до розвитку васкулітів;

• зменшення вмісту Т-лімфоцитів і зниження їх здатності до розви-

тку гіперчутливості сповільненого типу. Зростання співвідношен-

ня CD4/CD8 клітин;

• збільшення вмісту В-лімфоцитів і продукції антитіл; виявлення

кріоглобулінів і кріопреципітатів з ІдМ та IgG у крові.

Критерії діагностики СЧВ

за даними Американської ревматологічної асоціації (ARA), 1986 рік

• "Метеликоподібна" еритема.

• Дискоїдні вовчакові плями.

• Фотосенсибілізація.

• Виразкування слизової оболонки ротової порожнини.

• Неерозивний (без деформацій) поліартрит.

• Плеврит, перикардит.

• Неврологічні прояви — психози, епілептоїдні судоми, синдроми

органічного ураження мозку.

• Протеїнурія більша за 500 мг/добу і виявлення у сечі "тіней" ери-

троцитів.

• Гемолітична анемія з появою ретикульозу, лейкопенія (<4 Г/л),

лімфопенія (<1,5 Г/л), тромбоцитопенія (<100 Г/л).

ПРИНЦИПИ ДИФЕРЕНДТЙНОЇ ДІАГНОСТИКИ АВТОІМУННИХ КРИЗІВ І СЕПТИЧНИХ

КРИЗІВ ПРИ СЧВ

Прояви	Автоімунний криз	Септичний стан
Сприяючі фактори	Інсоляція, вакцинація, гіперчутливість до ліків, припинення лікування	Загострення хронічної або нашарування інтеркурентної інфекції
Лихоманка	Немає	Є
Спленомегаяія	Є	Немає
Ураження серозних оболонок	Часто	Рідко
Клапанні вади	Переважно мітральна недостатність	Переважно аортальна недостатність
Серцева недостатність	Виражена або посилюється	Не посилюється
Ураження легенів	Судинна гіперергічна пневмонія	Гнійні бронхопневмонії
Ураження нирок	Дифузний гломерулонефрит	Емболії ниркових судин
Тромбози	Лише при антифосфоліпідному синдромі	Дуже часто
Гемокультура	Негативна	Позитивна
Наростання титру антитіл до бактерійних антигенів	Відсутнє	Характерне
Рівень лейкоцитів	Нормальний або знижений	Підвищений
Зміни в лейкоцитах	Нехарактерні	Токсична зернистість
Нейтрофільоз	Немає	Є
Вміст гаммаглобуліну	Зростає	Не змінюється
Вовчакові клітини	Часто	Відсутні або виявляються 'Несправжні" клітини Тарта
Рівень антитіл до ДНК	Зростає	Не змінюється
Ефективні лікувальні засоби	Глюкокортикоїди у мегадозах	Засоби етіотропної терапії

Чотири і більше з перерахованих вище критеріїв повинні поєдну-

ватися з появою антинуклеарного фактора та хоча б з одним з нижче-

наведених 4 факторів:

* Виявлення LE-клітин.

• Автоантитіла анти-ds ДНК.

• Автоантитіла анти-Sm до поліпептидів, які входять до складу ядер-

них рибонуклео протеїнів.

• Позитивна реакція Васермана протягом півроку і довше.

При наявності такого поєднання клінічних і лабораторних критері-

їв діагноз СЧВ вважається верифікованим.

Доволі частими і вкрай небезпечними ускладненнями СЧВ є авто-

імунні кризи (обумовлюються відсутнім чи неефективним лікуванням,

гіперінсоляцією) і септичні стани (їх причиною частіше є активація

хронічних вогнищ інфекції або нашарування інтеркурентної інфекції

на тлі імуносупресії). Перебіг цих ускладнень багато в чому подібний, а

лікування — принципово відрізняється.

Лікування СЧВ полягає у застосуванні засобів імуносупресивної,

протизапальної та фотопротективної терапії.

У пацієнтів з легшим перебігом захворювання часто достатньо ефе-

ктивна така терапія:

• нестероїдні протизапальні препарати. Традиційно застосовуються

саліцилати у високих дозах, проте після появи потужніших і більш

селективних протизапальних засобів (теноксикам, мелоксикам, на-

проксен, етодолак, суліндак} вони призначаються дещо рідше. Дози

підбираються індивідуально;

• амінохінолінові засоби — хлорохін (делагіл, хінгамін, резохін) —

по 0,25 мг один раз на добу після вечері і гідроксихлорохін (плак-

веніл) — по 0,2-0,5 мг на добу. Препарати мають здатність гальму-

вати автоімунний процес безпосередньо (попередження утворен-

ня комплексів ДНК-анти-ДНК), їм також властива імуносупреси-

вна дія (за рахунок пригнічення проліферації лімфоцитів та їх

цитокінової активності) і здатність попереджувати розвиток фо-

тосенсибілізації. Амінохіноліни призначаються протягом трива-

лого часу, як правило, — на 6-12 місяців;

• фракціоновані низькомолекулярні гепарини (наприклад, фракси-

парин по 0,3-0,8 мл/добу протягом 10-20 днів 2-4 рази на рік).

Препарати регулюють роботу як клітинної (зниження продукції

лімфокінактивованих кілерів), так і гуморальної ланок (пригнічення

фіксації циркулювальних імунних комплексів до клітин крові та

ендотелію), попереджують розвиток ДВЗ синдрому;

• еферентна терапія (ентеросорбція, плазмаферез) у багатьох випа-

дках допомагає як вплинути на перебіг самого патологічного про-

цесу (посилення елімінації імунних комплексів та інших факто-

рів, які розбалансовують роботу імунних механізмів), так і змен-

шити побічні прояви, зумовлені іншими медикаментами.

При тяжкому перебізі захворювання, що супроводжується уражен-

ням нирок і нервової системи, резистентним артритом і полісерози-

том, у разі неефективності перелічених засобів застосовують глюкоко-

ртикоїди. У таких випадках призначають високі дози стероїдів (1-2 мг/

кг маси на добу) протягом 4-12 тижнів, а у випадку вовчакового нефро-

тичного синдрому — 3-6 місяців. Високу добову дозу ділять на 2-3 при-

йоми через 8-12 год. Проте такий режим глюкокортикоїдів значно шви-

дше зумовлює розвиток гіпоталамо-гіпофізарних розладів і наднирни-

кової недостатності, не забезпечуючи при цьому кращого терапевтич-

ного ефекту. Побічні ефекти виникають рідше, якщо приймати через

1-2 дні гормони з короткотривалою дією. Однак при високій активнос-

ті процесу таке лікування може сприяти розвитку загострень.

Дуже важливим є своєчасне виявлення небажаної побічної дії глю-

кокортикоїдної терапії, наприклад рання діагностика інфекційних ускла-

днень і своєчасне призначення антибактерійних засобів. При підборі

етіотропної терапії необхідно враховувати спектр збудників, характер-

них для патологічних процесів у пацієнтів з керованою імуносупресі-

єю. У стабільній стадії СЧВ доцільно провести імунізацію проти грипу

і пневмококової інфекції. Щеплення в цій стадії безпечне.

При неефективності глюкокортикоїдів, навіть у високих дозах і

наростанні ниркової недостатності, застосовують глюкокортикоїдну

пульс-терапію (режим гігантських доз - 1000-3000 мг/добу у преднізо-

лоновому еквіваленті протягом 3 днів поспіль) або призначають цитос-

татики (азатіоприн по 2-3 мг/кг на добу, циклофосфан — по 1,5-2 мг/кг

на добу окремо чи в комбінації, циклоспорин по 2-5 мг/кг на добу).

При швидкому розвитку процесу іноді вдаються до пульс-терапії цик-

лофосфаном (по 10-15 мг/кг 1 раз на місяць), хоч такий режим знач-

ною мірою пригнічує кістковий мозок. Після 1-2 міс лікування і досяг-

нення неактивної стадії можна спробувати зменшити дозу цитостати-

ків, зважаючи на їх високу токсичність, або навіть припинити їх

приймання.

У випадках автоімунних кризів лікування полягає у призначенні

комбінованої імунотерапії та інтенсивної детоксикації. Незважаючи на

парентеральне введення глюкокортикоїдів, при пульс-терапії призна-

чають антациди перорально.

1-й день: 1200 мг преднізолону (10 флаконів Solupred-120) + 1000

мг циклофосфану + 60 мл маалоксу;

2-3-й дні: 1200 мг преднізолону + 1000 мг циклофосфану + 5-10

тис. ОД фракціонованого гепарину внутрішньовенно + 60 мл маалок-

су;

з 4-го дня: 40 мг преднізолону + \ 00-150 мг циклофосфану або

азатіоприну + фракціонований гепарин підшкірно.

Ефективність лікування значно посилюється при здійсненні його

на тлі гемосорбції або плазмаферезу. З 4-5-го днів детоксикацію можна

проводити шляхом ентеросорбції.

РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ

Ревматоїдний артрит (РА) — це хронічний прогресуючий полісис-

темний процес, основною ознакою якого є персистентний запальний

синовіїт із симетричним ураженням периферичних суглобів автоімун-

ного генезу. Захворювання уражає 1 % населення, причому жінок утричі

частіше, ніж чоловіків. 80 % хворих припадає на вік 35-50 років. РА

формується в 4 рази частіше при наявності у близьких родичів серопо-

зитивного РА. Обтяжений алергологічний анамнез збільшує ризик роз-

витку захворювання у 10-15 разів.

ІМУНОПАТОГЕНЕЗ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ

Фаза	Ключові фактори і клітини	Результат
І-індукції	Етіологічний фактор (мож- ливо, вірус) на фоні зміне- них імунорегуляторних механізмів	Гіперемія і набряк синовії, інфільтрація її Т-хелперами, сенсибілізація лімфоцитів, синтез і секреція лімфокінів
II -медіа- торна	Лімфокіни	Активація макрофагів і нейтрофілів, які стимулюють синтез простагландинів, колагенази. Новоутворення кровоносних судин, гіпертрофія і гіперплазія синовії
III -лім- фо ідна	Плазмоцити	Синтез імуноглобулінів, у тому числі - ревматоїдного фактора, утворення імун- них комплексів, що фагоцитуються нейтрофілами
TV-агре- сивна	Нейтрофіли, макрофаги, фібробласти	Продукція протеолітичних ферментів, проліферація фібробластів. Розростання панусу і деградація суглобового хряща
V-де- структивна	Т-лімфоцити, остеокласти	Продукція фактора некрозу пухлин, який стимулює остеокласти. Останні резорбу- ють кісткову тканину, зумовлюючи остеопороз, деструкцію і деформацію

Підтверджено зв'язок РА з деякими антигенами гістосумісності —

HLA-B8, В15, В27, DR1, DR4, DW14. Так, антиген DR4 виявлено у 70 %

осіб європеоїдної раси, хворих на РА. Провокаційними факторами мо-

жуть бути віруси (наприклад, кору і краснухи). У той же час, вірус

Епштейна-Барр сприяє підтримці та реактивації патологічного проце-

су, не будучи фактором виникнення РА.

Імунологічні прояви при РА:

• ревматоїдний фактор — автоантитіла класу ІдМ, які реагують з

власними IgG. Він не є патогномонічним для РА, оскільки часто

виявляється при інших колагенозах. Крім того, він постійно при-

сутній у 5 % здорового населення і у 10-20 % людей похилого віку,

тимчасово — після вакцинації або переливання крові. Доведено,

що його виявлення у здорових осіб чітко корелює з ризиком роз-

витку РА;

• різке зростання співвідношення хелпери/супресори, а також збі-

льшення вмісту HLA-DR-позитивних Т-клітин, що вказує на гіпер-

активацію імунітету в цілому і Т-ланки — у першу чергу. Зростан-

ня рівня ІдА і циркулювальних імунних комплексів;

• нейтрофільний лейкоцитоз у синовіальній рідині, часто — зі зни-

женим вмістом СЗ і С4, що свідчить про активацію комплементу

імунними комплексами;

• поява С-реактивного білка, що теж корелює з активністю захво-

рювання і разом з підвищеним вмістом церулоплазміну вказує на

прогресування ураження суглобів;

• наявність еозинофільного лейкоцитозу теж потяжчує прогноз.

Критерії діагностики РА

за даними Американської ревматологічної асоціації (ARA), 1987 рік

1. Ранкова скованість рухів.

2. Біль при рухах або чутливість принаймні в одному суглобі.

3. Припухлість (потовщення м'яких тканин або наявність випоту)

принаймні в одному суглобі.

4. Припухлість ще хоча б в одному суглобі.

5. Симетричне припухання суглобів.

6. Наявність підшкірних ревматоїдних вузликів.

7. Характерні рентгенологічні зміни в суглобах.

8. Виявлення у крові ревматоїдного фактора.

9. Незначний муциновий преципітат у синовіальній рідині.

10. Характерні гістологічні зміни в синовіальній оболонці.

11. Характерні гістологічні зміни в ревматоїдних вузликах.

При цьому критерії 1-5 повинні тривати не менше б тижнів, а кри-

терії 2-6 повинні спостерігатися лікарем. Наявність 7 або більше крите-

ріїв вказує на класичну форму захворювання, 5-6 — свідчить про до-

стовірний діагноз РА, 3-4 — про ймовірний діагноз.

Лікування. Специфічної терапії РА не існувало протягом тривалого

часу. Зараз вважається, що використання пероральної толеризації (те-

рапія пероральними толерогенами) є ефективним етіотропним ліку-

ванням на ранніх етапах захворювання.

Патогенетичне лікування включає такі групи засобів:

1).нестероїдні протизапальні засоби (для тривалого прийому краще ви-

користовувати препарати пролонгованої дії — теноксикам, мелокси-

кам, німесулід, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб — за рахунок

меншої кратності прийому і вибірковості дії на циклоксигеназу І типу,

вони менше пошкоджують слизові оболонки). Блокуючи циклоксиге-

назу, ці засоби сповільнюють утворення простагландинів і тромбо-

ксанів, що забезпечує протизапальний і знеболювальний ефект. Пре-

парати не впливають на перебіг хвороби і не гальмують процесів де-

струкції хряща, а тому не можуть призначатися як монотерапія;

2) препарати золота — кризанол, ауранофіл (по 3 мг 2 рази на добу);

3) D-пеніциламін (250 мг на добу натще, збільшуючи денну дозу на 250

мг кожні 3 місяці до 750-1000 мг);

4) амінохіноліни (плаквеніл по 4-6 мг/кг на добу);

5) сульфаніламіди (сульфасалазин по 2 г на добу) — добре переносять-

ся і забезпечують виражене сповільнення чи навіть припинення де-

струкції хряща;

6) глюкокортикоїди (преднізолон по 0,5-1 мг/кг при загостренні проце-

су, з імуносупресивною метою, і зниженням дози надалі до 5-10 мг у

ремісії, з протизапальною метою). При застосуванні в малих дозах,

як правило, не сповільнюють процес, а лише зменшують суб'єктивні

вияви;

7) цитостатики раніше застосовували лише при неефективності вище-

названих засобів базисної терапії, особливо при наявності позасугло-

бових проявів, швидко прогресуючого перебізі з раннім розвитком

деформацій та остеопорозу. Зараз цитостатики є основними засоба-

ми, які модифікують перебіг хвороби — тобто препаратами базисної

терапії. їх призначення часто призводить до перелому перебізі захво-

рювання до сприятливішого, хоч іноді зумовлює лише тимчасове спо-

вільнення розвитку хвороби при появі небажаних явищ і ускладнень.

Вибір дози цитостатиків залежать від активності процесу:

• лефлуномід [арава) — 100 мг/добу протягом 3 днів, надалі — по 10-

20 мг/добу. На сьогодні препарат є найефективнішим і найбезпеч-

нішим серед засобів базисної терапії;

• метотрексат — по 25-50 мг/добу з подальшим зниженням до 15-

20 мг/добу;

• азатіоприн — по 200-300 мг/добу з подальшим зниженням до 100

мг/добу;

• циклофосфан — по 200-300 мг/добу з подальшим зниженням до

50-150 мг/добу;

• хлорбутин — по 5-15 мг/добу.

Μ КАТ до ФНП — ремікейд (інфліксимаб) — один з найефективні-

ших базисних препаратів для лікуванні ревматоїдного артриту. Пози-

тивний клінічний ефект при його застосуванні часто з'являється вже

через 1-2 тижні, а через 4-8 тижнів у 70 % досягається ремісія, вдається

зменшити дози цитостатиків. Значний синергізм при комбінованому

призначенні з цитостатиками. Недоліком препарату, окрім високої ва-

ртості, є зниження лікувальної активності при тривалому застосуванні

за рахунок синтезу до нього антитіл в організмі хворого.

Застосування енбрелу (етанерцепту) — рекомбінантного розчин-

ного рецептора до ФНП, фіксованого до Fc-рецептора IgG,,— пов'яза-

не з меншого кількістю побічних ефектів, навіть при поєднаному при-

значенні з цитостатиками. Широке використання препарату обмежене

значною вартістю і складністю введення.

Є повідомлення про виражений імуномодулювальний ефект пенто-

ксифіліну (тренталу) при РА за рахунок блокування ним фактора не-

крозу пухлин. Поєднання пентоксифіліну (300 мг/добу) і преднізолону

(5 мг/добу) дозволяє у багатьох випадках не лише зменшити клінічні

прояви, а і призупинити процес.

У жінок дітородного віку виражений терапевтичний ефект дає три-

вале застосування пероральних естрогено-прогестеронових препара-

тів.

АВТОІМУННИЙ ТИРЕОЇДИТ

Автоімунний тиреоїдит — це автоімунна хвороба, яка характеризу-

ється клітинноопопсередкованими і гуморальними автоімунними реак-

ціями на специфічні для щитоподібної залози антигени з розвитком

характерної запальної інфільтрації і пошкодженням залозистої ткани-

ни.

Доведено зв'язок цієї патології з деякими типами вірусів як пуско-

вими факторами (збудники паротиту, кору, краснухи, аденовіруси).

Встановлено також зв'язок з HLA-антигенами, що до певної міри пояс-

нює сімейний характер захворювання. Крім того, автоімунний тиреої-

дит описаний в однояйцевих близнюків, а у батьків хворих дітей, як

правило, виявляють антитиреоїдні антитіла.

На автоімунне походження хвороби Гашимото вказують:

• наявність циркулювальних автоантитіл;

• гіперчутливість сповільненого типу на тиреоїдні антигени;

• втягнення в автоімунний процес таких антигенів як:

1) тиреоглобулін (колоїдний антиген першого типу) — йодовмісний

білок, попередник тиреоїдних гормонів, який містить до 50 анти-

генних детермінантів, що звичайно маскуються сіаловою кисло-

тою, 6 з них можуть бути автоантигенами;

2) мікросомальний антиген (міститься в цитоплазмі клітин фоліку-

лів), антитіла до якого можуть проявляти цитотоксичний ефект і

руйнувати тканину залози;

3) колоїдний антиген другого типу, близький за структурою до ти-

реоальбуміну;