Імунологія пухлин

Пухлину визначають як патологічний процес, що характеризується

нестримним розмноженням клітин, яке не контролюється регулятор-

ним впливом організму. Злоякісні пухлини, на відміну від доброякіс-

них, характеризуються, крім того, ще й анаплазією (втратою диферен-

ціювання), інвазивним ростом і метастатичним поширенням.

Доведено, що кожна "нормальна" соматична клітина людського ор-

ганізму має здатність до обмеженого числа клітинних поділів, який вимі-

рюється так званою межею Хейфліка (близько 100 мітозів). Нещодавно

виявили, що це обмеження зумовлене роботою спеціального біологічно-

го молекулярного годинника, який контролює процес апоптозу — гене-

тично запрограмованої клітинної смерті (на противагу некрозу — руй-

нуванню клітини, обумовленому впливом запалення, ішемії та ін.). Ме-

ханізм обмеження розміщений у теломерах — ділянках на обох кінцях

кожної хромосоми, в яких сотні разів повторюються "беззмістовні" три-

плети. Тривалий час вважалося, що вони не відіграють ніякої ролі, аж

доки дослідницькі групи, очолювані Накамурою і Мейєрсоном, не ви-

явили, що при кожному мітозі розміри теломери щоразу вкорочуються

на 50-200 нуклеотидних пар. Після приблизно 80-100 мітозів запас без-

змістовних триплетів вичерпується і активується ген апоптозу.

Проте під час ембріонального розвитку і у статевих клітинах діє

специфічний фермент — теломераза, який функціонує як "фіксатор"

теломери, попереджуючи її щоразове вкорочення при мітозах і відтво-

рюючи, за необхідністю, втрачену довжину хромосоми. Такий же шлях

до вічної молодості "вибрали" пухлини. Вважається, що більшість типів

атипових клітин (більше 90 %) можуть певним чином "вимикати" ген

апоптозу, "вмикаючи" ген, який контролює активність теломерази

(hTRT). Цікаво, що теломераза належить до класу ензимів-зворотніх

транскриптаз, за допомогою яких переписують свою генетичну інфор-

мацію в людський геном РНК-віруси (в тому числі вірус імунодефіциту

людини). Тобто з'явився ще один факт, який, з одного боку, вносить

певні уточнення у вірусну теорію онкогенезу, а з іншого — дає шанси

сподіватися на ефективність деяких ліків, що застосовуються у ліку-

ванні СНІДу (інгібіторів зворотної транскриптази — індінавіру, ламіву-

дину, азидотимідину), при певних типах пухлин.

Згідно з новими даними, теломераза є не лише перспективою для

продовження тривалості людського життя, але і "винуватцем" багатьох

вроджених захворювань, у тому числі деяких первинних імунодефіци-

тів. У соматичних клітинах організму активність теломерази заблоко-

вана ще до народження, тобто процес старіння і шлях назустріч смерті

у кожної людини починається ще в материнській утробі.

Для блокування активності теломерази і активації апоптозу в органі-

змі функціонують певні системи, які, однак, перестають спрацьовувати

у випадку злоякісних пухлин. На сьогодні вважається, що відміна апоп-

тозу є ключовим рушійним фактором онкогенезу. Характерно, що ати-

пові клітини практично повністю втрачають чутливість до внутрішньо-

клітинних індукторів апоптозу, і значною мірою — до зовнішніх.

ОСНОВНІ ВІДМІННОСТІ МІЖ ВИДАМИ КЛІТИННОЇ СМЕРТІ

Форма клітинної смерті	Апоптоз	Некроз
Порушення цілості клітинної мембрани	На останніх етапах, процесу	На ранніх стадіях
Автономність процесу	Так, стимуляція ззовні необов'язкова	Ні, стимуляція ззовні обов'язкова
Самообмеженість процесу	Так	Ні
Фактори, які обмежують процес	Самообмежується (генетичні)	Запальні зміни у тканинах
Поширеність	Обмежений	Поширений
Запуск процесу	Генетично детермінований	Випадковий
Причини	Досягнення межі Хейфліка, вплив цитокінів	Ішемія, продукти розпаду клітин, токсини, крайні температури тощо

Апоптотичні зміни, які відбуваються у клітині, не залежать ні від

типу клітини, ні від тривалості її життя. Апоптоз однаково перебігає як

у клітинах м'язового епітелію, які живуть лише декілька днів, так і в

нейронах і остеобластах, що живуть десятки років.

Зміни, які відбуваються в клітині під час апоптозу, можна розділи-

ти на 2 фази:

1. Фаза зворотних змін, під час яких процес апоптозу можна зупи-

нити, а клітинні структури будуть відновлені.

2. Незворотна фаза, під час якої руйнуються клітинні структури, а

з клітини утворюється апоптотичне тільце.

Процеси, які відбуваються під час першої фази апоптозу, визнача-

ють тип загибелі клітини (апоптотичний або некротичний тип). Вони

залежать від причини, яка запустила апоптоз (старіння клітини, вплив

зовнішніх токсичних або цитокінових факторів). Перебіг другої фази

однаковий в усіх випадках.

Найскладніший механізм цитокінового апоптозу — апоптозу, інду-

кованого цитокінами, серед яких — фактор некрозу пухлин, деякі ін-

терлейкіни, Fas-структури, які взаємодіють з відповідними рецептора-

ми на поверхні клітини. Групу таких рецепторів образно назвали "діля-

нкою (доменом) смерті" (death domain). Сигнал з рецептора передається

на каскад з 10 протеаз-каспаз, причому ддя кожного виду рецепторів

активується своя гілка каскаду. Останніми в ланцюгу активуються фо-

сфоліпаза і транслоказа — ці два ферменти запускають перебудову

клітинної мембрани.

Індукція цитокінового апоптозу — це один з перспективних шляхів

до подолання резистентності пухлини. Можливості цього методу поки

що обмежуються автономією пухлини в організмі, нечутливістю ати-

пових клітин до індукторів апоптозу.

Затримка апоптозу в клітинах-мішенях може статися під впливом

екзогенних онкогенів фізичного (радіоактивне випромінювання, ульт-

рафіолет), хімічного (бензпірени, вільні радикали) або біологічного (ві-

руси, бактерії) походження. Класичним прикладом є чіткий зв'язок

Helicobacter pylori з раком шлунка.

Вплив вірусів на онкогенез залежить від декількох факторів:

• наявність специфічних до вірусу антигенів на клітинах-мішенях,

які забезпечують органну або тканинну специфічність онкогенезу;

• здатність вірусу стимулювати проліферацію клітин-мішеней, а не

їх руйнування;

• вплив підсилювальних або синергічних факторів (ультрафіолето-

ве проміння, хімічні канцерогени, інші віруси). Так, коінфекція

аденовірусами посилює онкогенність вірусу Епштейна-Барр; ві-

руси простого герпесу, імунодефіциту людини і Епштейна-Барр

взаємно активують канцерогенність один одного;

• наявність імунного дефекту, який забезпечує вислизання вірусу

з-під імунного нагляду і його тривалу персистенцію в організмі;

• функціональна недостатність механізмів протипухлинного нагля-

ду, що дає змогу новоутвореній пухлинній клітині уникнути зни-

щення і дати початок цілому клонові клітин, Іноді саме вірусні

білки мають таку дію. Так, віруси герпесу і Епштейна-Барр при-

гнічують гени-супресори онкогенезу.

Проте автономність пухлин від організму до певної міри віднос-

на, бо вони повністю залежать від кисню і поживних речовин, які

отримують з кровотоку. З іншого боку, постійно відбувається взає-

модія на рівні "пухлина-організм", причому цей контакт в основно-

му здійснюється за рахунок імунних механізмів. Після робіт Пауля

Ерліха, який вперше відтворив модель пухлинного росту, імунологі-

чна теорія успішно конкурувала з вірусно-генетичною і канцероген-

ною теоріями. Згідно з сучасними уявленнями, ці теорії гармонійно

поєднуються.

Наявність імунної відповіді на пухлину підтверджується такими

фактами:

1. Тривалий розвиток і ріст багатьох пухлин з періодами "завмирання"

росту. Часто після такого періоду відбувається раптове метастазу-

вання і настає смерть пацієнта.

2. Зворотний розвиток пухлин, що, однак, клінічно спостерігається не-

часто (переважно при меланомах і нейробластомах).

3. Інфільтрація пухлин лімфоцитами і макрофагами. При карциномах

in situ ступінь мононуклеарної інфільтрації корелює з частотою ви-

живання і прогнозом.

4. Метастатичні клітини присутні практично в усіх пацієнтів із злоякі-

сними пухлинами, а проте самі метастази виникають далеко не в

кожного, тобто частота імплантації і росту таких клітин невисока.

Зокрема, атипові клітини у регіональних венах виявляються в кож-

ного третього хворого, що менше за частоту розвитку інших осере-

дків росту. Після онкооперацій атипові клітини виявляють у крові

переважної більшості хворих, проте післяопераційні метастази ви-

никають не в усіх.

5. Синтез антитіл до антигенів пухлини.