HLA-АСОЦІЙОВАНІ ХВОРОБИ

Методи типування НІА все частіше застосовуються у клініці. Ко-

лись винятковим показанням для його проведення був пошук донорів

при алогенній трансплантації нирок і кісткового мозку. Тепер все час-

тіше визначають окремі алелі для верифікації діагнозу деяких захво-

рювань або виявлення схильності до них.

Виявлена тісна кореляційна залежність між набором НІА-антиге-

нів і багатьма хронічними захворюваннями. Спочатку цей зв'язок було

підтверджено для більшості автоімунних процесів (переважно — з HLA-

В, -DR і -DQ)_r а потім — і для інших хронічних патологій.

Наприклад, виявлення В27 у пацієнтів свідчить про високий ризик

розвитку системних захворювань сполучної тканини, у першу чергу —

анкілозного спондиліту. Встановлено високий ступінь асоціації деяких

алелів з іншими патологіями.

З удосконаленням молекулярно-генетичних методів збільшилась

кількість відомих генів та їх алелів. Так, у вищезгаданого В27 виявлено

9 Алельних варіантів. При цьому виявилося, що лише деякі з них пов'я-

зані з розвитком артритів і анкілозуючого спондиліту — це значно

підвищило їх прогностичну цінність.

Особливо значний успіх досягнуто в діагностиці інсулінозалежного

цукрового діабету. Тут основну роль відіграли молекулярно-генетичні

дослідження DQ-локусу системи гістосумісності. Якщо методом серо-

типування виявляли лише 8 антигенів у цьому локусі, то сьогодні вияв-

лено 49 алельних варіантів HIA-DQA1 і HIA-DQB1, які належать до

цього локусу. Виявилося, що схильність до діабету максимально пов'я-

зана саме з комбінаціями певних генів, а вираження цієї схильності

(коефіцієнт ризику) у десятки разів вища, ніж до переходу вивчення

НІА на генетичний рівень.

Ще один несподіваний аспект вивчення НІА — це популяційні до-

слідження, які переконливо свідчать про різний ступінь генетичної схи-

льності до хронічної патології у представників різних рас і етнічних

груп. Класичним зразком такої залежності може бути той же цукровий

діабет І типу. Так, ризик розвитку цього захворювання у представників

монголоїдної раси (наприклад, бурятів) у десятки разів нижчий, ніж у

європеоїдів (українців) чи кавказоїдів, У бурятів практично не виявля-

ється така асоціація, як HIA-DQA1 0301; DQB 0201 (коефіцієнт віднос-

ного генетичного ризику RR = 35,7 %). У той же час, в узбеків виявлені

два надзвичайно сильні протекторні "протидіабетичні" гени — НІА-

DQA 0101 і 0102 (RR = 0,04 і 0,06 % відповідно).

Доведено, що одні і ті ж алелі можуть пов'язуватися з розвитком

певного захворювання у представників однієї етнічної групи, не асоці-

юватися з ним — в інших, а у третіх — мати протекторну, захисну

функцію. Все це дає змогу пояснити високу або низьку схильність пред-

ставників певних рас чи національностей до тих чи інших хвороб (на-

приклад, євреїв — до хвороби Альцгеймера) і виявляти як окремих

осіб, так і цілі популяції підвищеного ризику.

Впровадження таких методів масового обстеження (скринінгу), без

сумніву, поставить первинну профілактику на справді наукову основу.

Підтвердженням цього є встановлення асоціативних зв'язків HLA із

справді широким колом захворювань — від онкологічних і алергічних

до автоімунних та інфекційних. Прикладом цього є виявлення асоційо-

ваних з HLA-корецепторів, які пов'язують з високим рівнем схильності

до ВІЛ-інфекції з раннім розвитком СНІДу (CCR5), так і резистентнос-

ті до нього.

Спроби пояснити тісний зв'язок між HLA і хронічними хворобами

поки що не увінчались успіхом. Вважається, що продукти гену HLA-B8

беруть участь у розпізнаванні змінених антигенів власного організму.

Водночас, цей ген досить тісно зчеплений з А1 і Dw3, а тому їх визна-

чення часто поєднується з формуванням багатьох автоімунних захво-

рювань — системного червоного вовчака, автоімунного гепатиту, міас-

тенії гравіс, герпетиформного дерматиту, цукрового діабету І типу тощо).

Крім того, HLA-гени різних локусів можуть бути тісно пов'язані з

регуляцією імунної відповіді. Якщо раніше вважалося, що гени імунної

відповіді в людини (Ir-гени) розміщені винятково в DR-локусі, то тепер

виявлено, що значна їх кількість знаходиться в інших ділянках 6-ї хро-

мосоми (включаючи HLA-1), а також, можливо, в інших хромосомах.

Наприклад, дефіцит фракції комплементу 2 переважно зустрічається у

людей з гаплотипом Aw25/B18/Dw3.

Іншою причиною таких асоціацій може бути антигенно-молекуляр-

на мімікрія. Так, вірус, який зумовлює у мишей формування раку мо-

лочної залози, має спільні антигени з тканинами деяких ліній мишей.

Крім того, мембранні рецептори деяких клітин (а вони переважно є

продуктами HLA) можуть бути рецепторами для вірусів, імунних ком-

плексів, комплементу, молекул адгезії.

Визначення гаплотипів HLA широко використовують у генетичній

консультації та пренатальній діагностиці хвороби у сім'ях з андрогені-

тальним синдромом внаслідок недостатності стероїд-21-гідроксилази чи

спадковим гемохроматозом. У таких випадках матричну ДНК для амп-

ліфікації отримують з ядровмісних клітин амніотичної рідини.

Високий ступінь поліморфізму системи НІА дає унікальну можли-

вість майже однозначної відповіді у визначенні (а точніше — виклю-

ченні можливості) батьківства та у питаннях патолого-анатомічної й

судово-медичної експертиз.

ЗАПИТАННЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЮ

1. Трансплантація, типи трансплантатів.

2. Структура МНС і гени сумісності тканин.

3. Система людських лейкоцитарних антигенів, класи, біологічна функція.

4. Оцінка сумісності пари донор-реципієнт.

5. Основні механізми клітинної цитотоксичності.

6. Типи реакцій відторгнення, клінічні прояви.

7. Посттрансплантацінний моніторинг. Принципи керованої імуносупресії.

8. Генетична детермінованість імунної відповіді.

9. HLA-асоційовані захворювання. Індивідуальна і популяційна схильність до хронічної

патології.

ІМУНОТРОПНИЙ ВПЛИВ ВІРУСІВ І БАКТЕРІЙ.

ОПОРТУНІСТИЧНІ ІНФЕКЦІЇ

ВПЛИВ вірусів і бактерій на імунітет дуже багатогранний і різнопла-

новий, що пов'язано, передусім, з різними формами співіснування ма-

кро- і мікроорганізмів — від паразитизму до симбіозу.

Мікроорганізми мають здатність:

• спричиняти розвиток інфекційного процесу у формі гострих і

хронічних запальних процесів, безпосередньо або за рахунок то-

ксинів ушкоджувати тканини;

• колонізувати організм, викликаючи інфекційний процес лише на

тлі ослаблення імунітету;

• безпосередньо ушкоджувати імунну систему (вірус імунодефіци-

ту людини, Епштейна-Барр тощо) або опосередковано пригнічу-

вати її роботу;

• індукувати розвиток сепсису за рахунок запуску системної запа-

льної реакції;

• сприяти розвитку автоімунних та імунокомплексних процесів і

хвороб за наявності генетичної схильності;

• індукувати формування дегенеративних процесів, фіброзних і

циротичних змін в органах;

• сприяти розвитку неінфекційних патологій (виразкова хвороба,

інфаркт міокарда, атеросклероз, синдром Жільбера тощо), висту-

паючи в ролі тригерних факторів;

• впливати на генетичний гомеостаз (як безпосередньо, так і за ра-

хунок формування мутагенів), провокуючи розвиток пухлин (он-

когенні властивості вірусів гепатитів В і С, Епштейна-Барр, гелі-

кобактер тощо);

• провокувати псевдоалергічні реакції за рахунок продукції біологі-

чно активних амінів.

У той же час, існують позитивні аспекти впливу вірусів і бактерій

на макроорганізм за умови правильного функціонування імунної сис-

теми. Ці моменти властиві передусім для нормальної мікрофлори тіла

[коменсалів):

• постійна стимуляція імунітету і підтримання його роботи на пев-

ному функціональному рівні;

• захист організму від інфекційних хвороб за рахунок міжвидового

антагонізму (колонізаційна резистентність);

• участь у процесах травлення;

• продукція вітамінів, амінокислот (у тому числі незамінних) та ін-

ших корисних біологічно активних речовин у кишках;

• попередження розвитку пухлин за рахунок формування антиму-

тагенів.

Контакт макро- і мікроорганізму може мати найрізноманітніше за-

вершення;

• відсутність взаємодії (наприклад, через брак специфічних рецеп-

торів для проникнення вірусів у клітину — для більшості вірусів

рослин і тварин);

• швидка взаємодія з розвитком абортивного процесу (у вакцино-

ваних осіб, при повторному контакті зі збудником тощо);

• розвиток гострого запального процесу з видужанням і формуван-

ня специфічного протективного імунітету;

• розвиток гострого запального процесу з видужанням без форму-

вання специфічного протективного імунітету;

• розвиток хронічного запального процесу (первинного або вторин-

ного);

• розвиток запального процесу зі смертельним наслідком;

• стійка колонізація макроорганізму (коменсалізм).

При цьому може спостерігатися розвиток сторонніх ефектів, які

описані вище (автоімунізація, імуносупресія, псевдоалергічні реакції

тощо).

Опортуністичні інфекції - це рецидивні інфекційні хвороби в осіб

з вираженими дефектами імунної відповіді. Вони часто зумовлюються

малопатогенними збудниками, мають атиповий перебіг і резистентні

до традиційних етіотропних засобів. Ще одна характерна риса —' це

схильність до генералізації та ураження "забар'єрних" тканин (напри-

клад, центральної нервової системи).

Досить часто місцеві або загальні клінічні прояви інфекційного про-

цесу нетипові або їх немає. Знання особливостей клінічного перебігу

опортуністичних інфекцій важливе для їх вчасної діагностики і ліку-

вання.

До недавнього часу вважали, що ризик опортуністичних інфекцій

залежить від співвідношення двох основних чинників: епідеміологічно-

го контакту і стану імунної системи. Проте виявили, що більшість збу-

дників опортуністичних інфекцій належить до умовно-патогенної фло-

ри, яка колонізує шкіру і слизові оболонки. Тому контакт, як правило,

не належить до необхідних факторів. Таким чином, основним факто-

ром, який визначає розвиток опортуністичної інфекції, є етап імунної

системи.

Особлива увага необхідна при проведенні інвазивних діагностич-

них або лікувальних процедур в осіб з імунодефіцитами. Такі маніпу-

ляції дуже часто індукують розвиток опортуністичних інфекцій чи по-

тяжчують їх перебіг.