4) Тироксин (трийодотиронін) — звичайно виступає в ролі гаптену,

але змінюючи структуру під впливом протеаз, може ставати ав-

тоанти геном ;

5) Тетрайодотиронін — як правило, діє як гаптен;

6) Поверхневі мембранні антигени залози.

Імунну відповідь на власні антигени у цьому випадку не можна по-

яснити лише "нормальним" синтезом антитіл на забар'єрні, звичайно

приховані антигени щитоподібної залози. Хоча тиреоглобулін постійно

присутній у крові здорових людей, автоантитіла до нього в нормі не

утворюються ніколи.

У крові хворих на автоімунний тиреоїдит виявляють не лише бло-

кувальні, але і цитотоксичні антитіла, які у присутності комплементу

можуть пошкоджувати клітини щитоподібної залози. Дуже часто вини-

кають клітинноопосередковані реакції. В таких випадках виявляють

позитивні шкірні реакції через добу після внутрішньошкірного введен-

ня екстракту щитоподібної залози: еритема, набряк, ущільнення, мік-

рокрововиливи у шкіру з переважанням нейтрофілів. Лімфоцити цих

хворих мають пряму цитотоксичну дію, виділяючи деякі лімфокіни,

зокрема лімфотоксин. Певну роль відіграють також К-клітини (антиті-

лозалежна клітинна цитотоксичність): антитіла класу G взаємодіють з

рецепторами К-лімфоцитів, які зумовлюють лізис тиреоцитів без ком-

плементу.

Комбінований вплив цих факторів спричиняє лімфоїдну інфільтра-

цію органа з наступним розвитком фіброзу, що клінічно проявляється

зниженням функції щитоподібної залози.

Лікування автоімунного тиреоїдиту полягає у призначенні засобів

протизапальної і замісної терапії:

• глюкокортикоїди по 0,5-2 мг/кг маси (у преднізолоновому еквіва-

ленті) протягом 4-6 тижнів;

• тиреоїдні гормони по 25-150 мкг L-тироксину залежно від ступеня

пригнічення функції щитоподібної залози.

АВТОІМУННИЙ ГЕПАТИТ

Автоімунний гепатит — це хронічне некротично-запальне уражен-

ня печінки невідомої етіології, при якому виявляють циркулювальні

автоантитіла і високий рівень глобулінів у сироватці крові.

Гістологічно процес проявляється фіброзом з наявністю "містків" і

порушенням архітектоніки печінки; з часом може формуватися карти-

на цирозу. Крім того, виділяють 2 форми, при яких автоімунний гепа-

тит поєднується з біліарним цирозом:

• перехресний синдром — гістологічні прояви первинного біліарно-

го цирозу поєднуються із серологічною симптоматикою автоімун-

ного гепатиту (антимітохондріальні антитіла й антитіла до ліпо-

протеїну печінки);

• автоімунна холангіопатія — одночасно виявляються гістологічні

ознаки автоімунного гепатиту і первинного біліарного цирозу.

Такі випадки, як правило, тяжче перебігають і більш резистентні

до стандартних методів терапії. Прогноз погіршується також при появі

гістологічних ознак цирозу.

Пусковим моментом автоімунного гепатиту дуже часто буває віру-

сна інфекція (віруси гепатитів, Епштейна-Барр, кору) в осіб із HLA-DR-

обумовленими розладами синтезу комплементу і рецепторів Т-лімфо-

цитів. У частині випадків це може зумовити недостатність функції Т-

супресорів. Виявилося, що пусковим фактором може стати тривале

лікування інтерферонами, яке зумовлює активацію латентного авто-

імунного гепатиту. Процес завершується синтезом анти ядерних і анти-

актинових автоантитіл.

Автоімунний гепатит часто поєднується з іншими автоімунними

процесами, що свідчить про генетичну схильність до розвитку автоіму-

нних процесів у таких пацієнтів. Найчастіше виявляють: автоімунний

тиреоїдит, тиреотоксикоз, виразковий коліт, гемолітичну анемії, ідіо-

патичну цитопенію, цукровий і нецукровий діабет, целіакію, поліміо-

зит, міастенію гравіс, легеневий фіброз, перикардит, гломерулонефрит,

гіпереозинофільний синдром, синдром Шегрена.

ХАРАКТЕРИСТИКА АВТОАНТИТІЛ ПРИ АВТОІМУННОМУ ГЕПАТИТІ

Тип антигенів	Характерні автоантитіла	Нетипові автоантитіла
І тип (класичні)	Антиядерні, антиактинові, проти гладких м'язів і асіалоглюкопротеїнового фактора	Антимітохондріальні, анти- нейтрофільні, протипечінкового розчинного антигену, печінково- підшлункового протеїну
11 тип (anti-LKM-1)	Анти-ІЛСМ*-1, Протипечінкового цитозолю	Антиядерні

Примітка: * — печінково-ниркові мікросоми.

Для підтвердження діагнозу автоімунного гепатиту використовують

як перелічені серологічні, так і гістологічні критерії.

Медикаментозне лікування автоімунного гепатиту проводиться лише

при активності процесу (визначеній за змінами біохімічних показни-

ків, гістологічними параметрами). При безсимптомному перебізі, а та-

кож у період ремісії терапія не проводиться.

Засобами вибору при автоімунному гепатиті є глюкокортикоїди і

цитостатики.

Як правило, нормалізація біохімічних показників спостерігається

вже через 1-3 місяці після початку лікування, хоч іноді ремісія настає

аж після кількох років лікування.

Існує ряд хвороб, які за особливостями імунопатогенезу не можна

вважати автоімунними, але вони є своєрідним "містком" між процесами

інфекційними, запальними та автоімунними. Серед таких — системні

васкуліти і реактивні артрити. За класифікацією ВООЗ 1995 p., первинні

васкуліти вважаються системними захворюваннями сполучної тканини.

СИСТЕМНІ ВАСКУЛІТИ

Системні васкуліти (СВ) — гетерогенна група хвороб головною озна-

кою яких є запалення судин, що призводить до ішемічних змін відпо-

відних органів та тканин, причому клінічні прояви СВ залежать від

типу, розміру і локалізації уражених судин, тяжкості супутніх запаль-

них порушень.

Васкуліти можуть виникати без базової патології (первинні СВ) або

асоціюватись з різними соматичними хворобами [вторинні СВ). Вас-

куліти рідко бувають локальними, пошкоджуючи лише один орган, але

частіше зустрічаються генералізовані, які викликають пошкодження

декількох органів. Запалення судинної стінки може викликати сегмен-

тарне пошкодження, зумовлюючи розвиток стенозу та оклюзії чи утво-

рення аневризм.

Сучасна класифікація СВ грунтується на підставі розподілу розмі-

рів пошкодження судин, що дозволяє також враховувати етіологію,

провідні механізми розвитку, морфологічні зміни, різноманітну клініку

цих хвороб.

Загальна щорічна захворюваність СВ наближається у світі до 50

випадків на 1 млн. населення. За останні 10 років розповсюдженість

СВ зросла в 4-5 разів і складає 42-56 нових випадків на 1 млн. населен-

ня в рік. На жаль, в Україні немає національного реєстру СВ, над чим

ретельно необхідно працювати, бо в клініці та при патологоанатоміч-

них знахідках число таких випадків значно росте.

Етіологія. Перші спроби пояснити причини того чи іншого захво-

рювання з групи СВ були зроблені в 30-40-х роках минулого сторіччя і

домінуюче значення надавалось мікобактеріям, блідій трепонемі, стре-

птококу, неінфекційним факторам (артеріальній гіпертонії, медикамен-

тозній алергії). Етіологія більшості первинних СВ до цього часу зали-

шається невідомою, але вважається, що багато факторів зовнішнього

середовища можуть ініціювати розвиток запалення судин різного роз-

міру. Для різних видів СВ встановлено провідний вплив певних чинни-

ків, але головне місце належить різноманітним інфекційним збудни-

кам: в першу чергу — вірусним (віруси гепатитів, цитомегаловірус,

вірус Епштейн-Барр, простого герпесу, респіраторного синцитію, пар-

вовірус В19, ВІЛ, пікорнавірус). Так, у більшості хворих на вузликовий

поліартеріїт виявляють серологічні і клінічні ознаки інфекції, обумов-

леної вірусом гепатиту В (40-90 % випадків). Є вагомі докази того, що

вірус гепатиту С відіграє важливу роль у розвитку кріоглобулінемічно-

го васкуліту — есенціальної змішаної кріоглобулінемії. Обговорюється

етіологічне значення в розвитку СВ інших вірусів.

ВІЛ-індуковані васкуліти не є надто поширеними. Причинами вас- .

куліту у ВЇЛ-інфікованих хворих можуть бути, крім ВІЛ, також опорту-

ністичні інфекції (цитомегаловірус, інші герпетичні віруси, паразити).

Розрізняють чисто цитомегаловірусні васкуліти у хворих з імуносупре-

сією (трансплантація органів, лікування цитостатиками, променева те-

рапія), які проявляються ушкодженнями шлунково-кишкового тракту,

шкіри, центральної нервової системи.

Лейкокластичний васкуліт часто розвивається в результаті стреп-

тококової, стафілококової, єрсиніозної, тубекульозної, хламідійної, са-

льмонельозної інфекцій, а також при бруцельозі, клебсієльозі, кампі-

лобактеріозі, бореліозі, мікоплазмозі, грибкових інфекціях. При деяких

з цих інфекцій активно проявляє себе, вузликова еритема. У хворих на

гранулематоз Вегенера розвитку захворювання або його загостренню

передує бактерійна інфекція верхніх дихальних шляхів, особливо ви-

кликана золотистим стафілококом.

Обговорюється роль інфекції в розвитку гігантоклітинного артерії-

ту та хвороби Такаясу. Наприклад, у хворих на гігантоклітинний арте-

ріїт, значно частіше, ніж в нормі, виявляється реплікація вірусів пара-

грипу, Епштейна-Барр респіраторно-синцитіального, герпесів). Не ви-

ключається участь туберкульозної інфекції при розвитку неспецифічного

аортоартеріїту. Пряма дія туберкульозної інфекції на стінку судини

майже виключається, але пошкодження медії, інтими може бути нас-

лідком неспецифічної реакції на антигени палички Коха. У хворих на

хворобу Такаясу виявлені високі титри сироваткових антитіл до білка

теплового шоку, який міститься в мікобактеріях туберкульозу. Можли-

во, цей антиген має перехресну активність і відіграє певну роль у роз-

витку запального процесу в артеріальній стінці.

Частою формою васкулітів, пов'язаних з інфекціями, є васкуліт дрі-

бних судин шкіри (лейкоцитокластичний шкірний васкуліт), включаючи

геморагічний васкуліт. Його розвиток супроводжується різноманітними

бактерійними (частіше грампозитивними мікроорганізмами), вірусними,

інфекціями, паразитарними збудниками (аскаридоз, стронгілоїдоз та

філяріатоз), вірусами. Все ж необхідно вказати, що при всій різноманіт-

ності клінічних проявів, СВ при інфекційних захворюваннях розвива-

ється не часто. Ймовірно, що вирішальну роль в індукції СВ відіграють

такі фактори, як імунологічна відповідь організму, тропність інфекцій-

ного агента до певних тканин, гемодинамічні особливості органа.

Важливою причиною васкуліту дрібних судин є гіперчутливість до

різноманітних лікарських препаратів (сульфаніламіди, антибіотики,

антитуберкульозні, антивірусні засоби, нітрофурани, аналгетики тощо).

Вважають, що медикаментозна гіперчутливість може індукувати не тіль-

ки доброякісний шкірний, але і системний некротизуючий васкуліт,

який є проявом вузликового та мікроскопічного поліартеріїту. Інколи

СВ розвивається після вакцинації. Найчастіше викликають вакциналь-

ну хворобу з проявами СВ вакцини проти кашлюку, правця, кору, по-

ліомієліту, дифтерії тощо. Може виникнути уртикарний васкуліт при

проведенні специфічної імунотерапії.

До потенційних тригерних факторів відносять такі токсини, як солі

ртуті, свинцю, наркотичні речовини, оксид вуглецю, силікатний порох

тощо. Гіперчутливість до компонентів тютюну також може бути причи-

ною облітеруючого тромбангіїту. Провокаційним фактором розвитку СВ

є дія холоду, який посилює клінічні прояви у 40 % всіх хворих на СВ.

Вторинні шфекційні, медикаментозні СВ, хвороба Бюргера, Такаясу, спо-

лучнотканинні СВ тощо). Хронічні переохолодження, гостра холодова тра-

вма можуть провокувати розвиток кріоглобулінемічного васкуліту.

Все частіше обговорюється значення генетичної схильності при

деяких формах СВ (гранулематоз Вегенера, мікроскопічний поліарте-

ріїт, хвороба Бехчета і особливо хвороба Такаясу). Отримані дані про

помірно збільшену частоту носійства деяких антигенів І і II класів голо-

вного комплексу гістосумісності в хворих на СВ. Виявлені й інші гене-

тичні особливості у хворих на СВ: поліморфізм генів, які кодують син-

тез антинейтрофільно-цитоплазматичних антигенів та їх фізіологічних

інігібіторів (aj-антитрипсин).

Важливі докази імуногенетичної схильності отримані в хворих на

гігантоклітинний скроневий артеріїт і ревматоїдний артрит, які асоцію-

ються з антигеном HIA-DR4. Встановлено генетичну схильність до роз-

витку неспецифічного аортоартеріїту (хвороби Такаясу), що підтверджу-

ється виявленням його в сім'ях хворих і в однояйцевих близнюків. Вияв-

лений зв'язок хвороби Такаясу з HLA-A10, В5, Bw52, Dwl2, DR2, DQwl.

Наявність HLA-Bw52 у цих хворих (в японській популяції) часто супро-

воджуються ураженням аортального клапана і лівого шлуночка серця.

Імунопатогенез. Згідно зі сучасними уявленнями, в розвитку СВ

одночасно беруть участь декілька (імунозалежних та неімунозалежних)

патологічних процесів. Можна умовно виділили основні патогенетичні

механізми, які можуть визначити клінічні та діагностичні особливості

тої чи іншої форми СВ.

Провідними імунопатологічними процесами при СВ є:

— імунокомплексні;

— асоційовані з нейтрофільно-цитоплазматичними і органоспеци-

фічними антитілами;

— лімфоцитарно-макрофагальні механізми.

Значне місце в розвитку СВ належить імунним комплексам. Ще в

50-х роках C.G. Cochrane та F. Dixon показали їх роль у виникненні СВ

на моделі у тварин при їх імунізації чужорідним білком, що супроводжу-

ється виробленням специфічних антитіл, утворенням високих рівнів ЦІК

та гіпокомплементемією. Найчастіше цей механізм індукується прийо-

мом медикаментів, інфекціями та системними захворюваннями сполуч-

ної тканини. Так, у хворих на ревматоїдний васкуліт виявляється висо-

кий рівень ревматоїдного фактора, присутність кріоглобулінів з вмістом

ревматоїдного фактора, зниження активності комплементу. У хворих на

геморагічний васкуліт у склад ЦІК входить ІдА, який є комплемент-акти-

вуючим фактором альтернативного шляху. У таких хворих в основному

підвищується синтез IgAj-ізомеру, який формує макромолекулярні агре-

гати з сироватковим фібронектином. ІдА^полімери та IgAj-вмісні ЦІК

характеризуються тривалою циркуляцією у крові.

Часто у хворих на імунокомплексні васкуліти виявляють кріоглобу-

ліни. Вони підтримують хронічне запалення шляхом активації системи

комплементу та моноцитів. Особливо часто кріоглобуліни виявляються

у хворих на системний червоний вовчак, хворобу Шегрена. Крім того,

виділяється окремий вид СВ, при якому пошкоджуються дрібні суди-

ни — есенціальна змішана кріоглобулінемія (кріоглобулінемічний вас-

куліт). Пошкодження ендотеліоцитів імунними комплексами відбува-

ється внаслідок наявності на їх мембранах рецепторів до СЗ-компонен-

ту комплементу та Fc-фрагментів імуноглобулінів.

Провідне місце в розвитку СВ належить антитіло залежним проце-

сам. Велику увагу зараз приділяють АНЦА — гетерогенній популяції

автоантитіл, які реагують з різними ферментами цитоплазми нейтро-

філів, у першу чергу — з протеазою-3 і мієлопероксидазою, рідше з

лактоферином, катепсином G, Особливо важливе значення надають

антитілам, які реагують з протеазою-3 і мієлопероксидазою. Ці антиті-

ла є не тільки серологічними маркерами гранулематозу Вегенера, син-

дрому Чарджа-Стросса, мікроскопічного поліангіїту, але і відіграють

важливу роль у патогенезі СВ:

Інший механізм дії АНЦА характеризується їх впливом на ендоте-

ліоцити. Під впливом прозалальних цитокінів відбувається експресія

протеази-3 на мембрані ендотеліоцитів, з якою зв'язується АНЦА та

індукують антитілозалежну клітинну цитотоксичність з експресією Е-

селектину та судинної молекули адгезії-1 (VCAM-1), Це забезпечує при-

липання лейкоцитів, лімфоцитів і їх перехід через стінку судини в тка-

нини. Встановлена перехресна реактивність АНЦА з мембранними лей-

коцитарними та ендотеліальними глюкопротеїдами, за рахунок чого вони

можуть активно підтримувати хронічне запалення.

Поряд з АНЦА, важливе значення в патогенезі СВ надають антиен-

дотеліальним антитілам (АЕА), які можуть пошкоджувати клітини шля-

хом комплементзалежного цитолізу або антитілозалежної цитотоксич-

ності і модулювати функціональну активність ендотеліоцитів. Встанов-

лено, що АЕА розпізнають цитокініндуковані антигени на мембрані

ендотелію. Лізис клітин ендотелію індукується γ-інтерфероном, або ІЛ-

1 і ФНП-ОЕ. АНЦА теж часто проявляють активність АЕА.

Обговорюється роль антитіл до фосфоліпідів, які можуть бути мар-

керами ендотеліального пошкодження і брати участь у розвитку тром-

ботичних ускладнень у хворих СВ. Є дані про взаємозв'язок між АЕА