Генетика імунної відповіді

Система НІА кодує основні спадкові особливості імунної відповіді.

Якщо раніше вважали, що ця інформація (гени імунної відповіді) тісно

пов'язана лише з HIA-DR локусом, то зараз виявлено, що за силу і

спрямованість імунної реакції відповідають структури НІА усіх трьох

типів.

Антигени НІА відіграють ключову роль у процесі взаємодії клітин

імунної системи — Т- і В-лімфоцитів різних субпопуляцій, антигеноп-

резентуючих клітин. Саме від генетично детермінованих особливостей

НІА залежать особливості презентації як чужого, так і свого антиген-

ного матеріалу і її результат — сила імунної відповіді чи формування

толерантності. Антигени гістосумісності визначають процесинг анти-

генів, тобто особливості "вирізання" пептиду розміром у 10-20 аміно-

кислот з антигенного комплексу, який може складатися із сотень амі-

нокислотних залишків. Від вибору "місця вирізання" залежать особли-

вості відповіді організму на бактерійну інфекцію, власні тканини,

глистову інвазію тощо.

HLA-I антигени відповідають за СП8-рестрикцію, обмежуючи акти-

вність Т-кілерів. НІА-ІІ — за С04-рестрикцію, тобто за особливості

"зчитування" Т-хелпером інформації, представленої макрофагом.

Незважаючи на подібність антигенів НІА-І та НІА-ІІ між ними все

ж існує певна різниця:

1. Пептиди, які зв'язуються з ніа-і класу, містять 8-10 амінокислот,

з НІА-П — 9-25 амінокислот. Пептидозв'язувальна борозна мо-

лекули НІА-ІІ відкрита з обох сторін і може фіксувати навіть

пептид, розміри якого виходять за межі борозни. Це створює

додаткові можливості для зв'язування ширшого спектра пепти-

дів, порівняно з І класом. Поліморфізм НІА є потужним механі-

змом природного відбору людини як біологічного виду і дозво-

ляє активно протистояти міріадам мікроорганізмів, які постійно

еволюціонують. Підтвердженням цього в історичному плані є

майже повне вимирання цілих народів (наприклад, американсь-

ких індіанців у період відкриття Америки і контакту їх зі знач-

ною кількістю нових патогенів), які мали низьку поліморфність

НІА-системи.

2. Молекули ніа-і класу синтезуються в цитозолі клітини, де зали-

шаються аж до появи пептиду. Після зв'язування з пептидом від-

бувається звільнення молекул НІА і транспорт їх на поверхню

клітини з допомогою недавно виявлених, а також кодованих НІА

"пептидних насосів" ТАР (транспортери, асоційовані з антиген-

ним процесингом). Обидва ланцюги НІА-ІІ синтезуються в ендо-

плазматичному ретикулумі, звідки, після зв'язування з третім ла-

нцюгом, транспортуються в ендоцитарний компартмент. Там вони

або зв'язуються з пептидом або деградують у лізосомах.

Найпереконливішим підтвердженням залежності сили імунної від-

повіді від HLA є факт значного накопичення у генофонді населення

Європи HLA-алелів (наприклад, HLA-DR3, -А1, -В8), для яких характер-

на асоціація з високою активністю Т-хелперів, NK-клітин і фагоцитозу.

Передбачення цього ще у 60-ті роки висловлював "батько" імуногене-

тики Ж. Доссе при аналізі результатів епідемії черевного тифу в Сурі-

намі, де серед європеоїдів, що вижили, були тільки HLA-DR3, -А1, -В8-

позитивні особи). У жителів Замбії, в генотипі яких був присутній НІА-

В53, виявили резистентність до малярії (антиген HLA-B53 зв'язується з

пептидом спорозоїдного білка збудника малярії).

Маючи на озброєнні можливість аналізувати як алелі НІА так і

амінокислотну послідовність антигенів основних збудників, сучасна

імуногенетика може передбачати силу імунної відповіді конкретного

організму на той чи інший патоген. Це створює принципово нові мож-

ливості для ефективної імунізації населення, виявляючи осіб, у яких

щеплення класичними вакцинами буде принципово неефективним. У

таких пацієнтів дієвими будуть лише вакцини, що діють, "обходячи"

гени НІА.

НІА-Ш гени, яким раніше відводили другорядну, обслуговуючу

функцію, теж відіграють важливу роль у формуванні імунної відповіді.

Кодовані ними транспортні білки забезпечують доставку антигену у

презентуючу борозну НІА-ІІ. З розладами їх функції пов'язані деякі

імунодефіцитні захворювання, обумовлені неможливістю експресії НІА

на імунокомпетентних клітинах. Доведено, що саме втрата здатності до

експресії антигенів НІА є вирішальним фактором онкогенезу. Зараз у

США розробляються тест-системи для прогнозування і діагностики

пухлин на підставі оцінки рівня експресії НІА на поверхні клітин.

Дефект ТАР-системи (білки-транспортери, які забезпечують анти-

генний процесинг і кодуються в НІА-Ш) є однією з ланок онкогенезу.

У результаті порушується презентація онкоантигену і відбувається висли-

зання пухлини з-під імунного нагляду. Виявилося, що активність NK-

клітин визначаться ще й кілеρ-інгібуючими рецепторами, які теж асо-

ціюються з певними алелями НІА. Надмірний синтез таких рецепторів

знову ж таки зумовлює різке зростання схильності до онкогенезу. Ре-

зультатом цих досліджень є спроби створення ефективних онковак-

цин.