• високоселективні імунодепресанти: моноклонові антитіла, які ви-

бірково впливають на мішень за принципом "ключ-замок"; висо-

коселективні цитостатики — циклосорин А, такролімус, гуспери-

мус, сіролімус.

ВІДОМІ І МОЖЛИВІ ПОКАЗАННЯ ДЛЯ ПРИЗНАЧЕННЯ ІМУНОДЕПРЕСАНТге

(В. Кресюн, 1993)

Органи і системи	Захворювання
Сполучна тканина	Ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, дерматоміозит, системна склеродермія, синдром Бехчета, синдром Шегрена
Очі	Симпатична офтальмія, факоанафілактичний ендофтальміт
Кров	Автоімунний гемолітичний синдром, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, автоімунна апластична анемія, автоімунна гранулоцитопенія, автоімунна панміелопатія, автоімунна інгібіторна коагулопатія, хвороба холодової аглютинації
Ендокринна система	Підтострий тиреоїдит де Кервена, тиреоїдит Ханшмото
Судини	Гранулематоз Вегенера, вузликовий панартериїт, скроневий артериїт, пурпура Шенляйн-Геноха
Шкіра	Пухирчатка, псоріаз, атопічний дерматит, екзема, ексфоліативний дерматит
Серце	Хронічний лімфоцитарний міокардит, ідіопатична гіпертрофія міокарда
Печінка	Автоімунний гепатит, первинний біліарний цироз печінки, дуже тяжкий і фулмінантний перебіг вірусних гепатитів
Легені	Ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт, синдром Гудпасчера, есенціальний гемосидероз
Шлунок, кишечник	Неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона, хронічний атрофічний гастрит
Нервова система	Розсіяний склероз, склерозуючий паненцефаліт, синдром Гієна-Барре
Нирки	Тяжкий перебіг гломерулонефриту, підтострий гломерулонефрит

Проте питання про доцільність призначення "великих" імунодеп-

ресантів терапії необхідно у кожному випадку вирішувати індивідуаль-

но. Ці засоби застосовуються за життєвими показаннями або тоді, коли

вичерпані можливості інших методів впливу, а шанси на успіх переви-

щують негативні наслідки імуносупресії.

Перелічені у таблиці захворювання не вичерпують усіх можливих

показань до призначення імунодепресантів, хоч досить чітко обмежу-

ють коло тих патологій, при яких ці препарати застосовуються найча-

стіше. Необхідними умовами такої терапії є нагляд лікаря та імунологі-

чний моніторинг.

ГЛЮКОКОРТИКОЇДИ

Найчастіше з метою імуносупресії у клінічній практиці застосову-

ють глюкокортикоїди. їх імуносупресивний і протизапальний вплив

зумовлений такими ефектами:

І. Пригнічення експресії генів:

— прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНО-α, α-ІФН, гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюва-

льного фактора) і рецепторів до них;

— металопротеаз (колагенази, стромедизину та ін.);

— активатора плазміногену;

— ендотеліну-1, який викликає вазоспазм;

— циклооксигенази (ключового ферменту в утворенні лейкотрієнів);

— синтетази оксиду азоту.

2. Посилення експресії генів:

— інгібітора активатора плазміногену;

— протизапальних білків (ліпокортину);

— нейтральних ендопептидаз;

— рецепторів для цитокінів і гормонів, які гальмують запальний про-

цес.

3. Пригнічення експресії і функціональної активності рецепторів до Fc

і СЗ в мононуклеарних фагоцитах.

4. Пригнічення транскрипції і посилення деградації генів ІЛ-2 і рецеп-

торів до ІЛ-2.

5. Пригнічення функціональної активності Т-лімфоцитів і гепариноци-

тів.

6. Пригнічення експресії молекул МНС І і II класів, які беруть участь у

передачі та розпізнаванні антигенної інформації.

7. Пригнічення експресії молекул адгезії (Е-селектину і міжклітинної

молекули адгезії-1) на мембранах ендотеліальних клітин, ^.имульо-

ваних ІЛ-1. Це, у свою чергу, пригнічує міграцію лімфоцитів.

8. Зниження чутливості організму до біологічно активних амінів (гіста-

міну, серотоніну), які модулюють перебіг імунних реакцій.

9. Стабілізація мембран клітин, які виконують функцію депо біоамінів

в організмі (мастоцити, базофіли).

Попри те, що період напіввиведення преднізолону складає б год, у

більшості випадків немає потреби у його 3-4-разовому введенні протя-

гом доби і підтримці постійної концентрації у плазмі крові. Більше того,

недотримання циркадного ритму (одноразове введення глюкокортико-

їдів зранку) при частому введенні зумовлює швидке пригнічення над-

ниркових залоз і ослаблення протибактерійного захисту, але не поси-

лює імуносупресивного впливу.

Цей парадокс пояснюється швидким відновленням функції нейтро-

філів і лімфоцитів, активність яких повертається до нормальних пара-

метрів вже через 24-36 год після введення глюкокортикоїдів. Тому на-

віть звичайна циркадна схема значно знижує ризик розвитку інфек-

ційних ускладнень (це не стосується препаратів тривалої дії —

дексаметазону, бетаметазону та ін.), а інтермітуюча схема (прийом че-

рез день) дозволяє взагалі їх уникнути. При цьому функція макрофагів

залишається пригніченою протягом тривалого часу, що дозволяє бло-

кувати імунне ушкодження тканин.

Доведено, що інтермітуючу терапію можна здійснювати, викорис-

товуючи не лише середні і помірно високі дози гормонів, але й високі.

Введення преднізолону по 2 мг/кг маси тіла хворого через день у ви-

гляді одноразової ранкової дози не поступається за ефективністю що-

денному застосуванню дози і мг/кг навіть протягом 2 місяців терапії

як у дорослих, так і в дітей. Проте альтернуюча доза зумовила значно

менше серйозних побічних реакцій.

Швидкий ефект високих доз стероїдів іноді підштовхує лікаря до

швидкої їх відміни, що при автоімунних захворюваннях часто веде до

рецидиву захворювання. Тому виправдана "тактика тривалого вичіку-

вання" на малих дозах: як тривалість терапії, так і сама доза в кожному

випадку підбирається емпірично, залежно від тяжкості захворювання,

стану надниркових залоз і конституційних особливостей хворого.

Слід враховувати, що тривалий прийом глюкокортакоїдів зумовлює

не лише розвиток численних метаболічних і гормональних розладів, але і

стійких змін в імунній системі — зниження маси лімфо'їдної тканини,

зменшення синтезу Т- і В-лімфоцитів на тлі моноцитопенії і лейкопенії.

Опосередковуючи реакцію організму на стрес, синтезовані органі-

змом глюкокортикоїди модулюють формулу периферичної крові зале-

жно від сумарного стресового навантаження. При надмірному його рі-

вні спостерігається картина "стероїдної" або "стресової" крові, яка утри-

мується протягом тижня. Аналогічні зміни можуть з'явитися при прийомі

екзогенних глюкокортикоїдів і тривати протягом 4-6 тижнів.

Для стероїдної крові характерні:

1. Нейтрофільний лейкоцитоз з наступною нормалізацією вмісту

лейкоцитів, навіть при продовженні лікування.

2. Анеозинофілія.

3. Лімфоцитопенія з наступною стійкістю до продовження лікуван-

ня навіть при нарощуванні дози.

4. Нормалізація або сповільнення темпів наростання ШОЕ.

Характерно, що ці зміни практично співпадають з проявами почат-

кового періоду гострого запального процесу, який також відображає

реакцію організму на стрес — початок патологічного процесу.