В антигенному плані плід на 50 % чужий для матері, а тому в її

організмі відбуваються певні зміни, які забезпечують формування тим-

часової толерантності:

1. З перших днів вагітності зигота починає продукувати так званий

первинний білок вагітності, який у першу чергу пригнічує механіз-

ми клітинного імунітету. До імуносупресивних білків належить та-

кож плацентарний мукополісахарид, який маскує антигени плада і

плаценти. Важлива роль у попередженні відторгнення плода нале-

жить також імуносупресивному білкові TJ6. Цей білок зумовлює

розвиток апоптозу активованих лімфоцитів матері, які можуть по-

шкодити зародок.

2. Вже з перших місяців вагітності система "зародок-плацента" проду-

кує α-фетопротеїн, який проходячи через плаценту, теж пригнічує

роботу імунної системи матері, αϊ-, α2— і γ-фетопротеїни, β-протеїн

належать до специфічних ембріональних антигенів. їх іноді ще нази-

вають раково-ембріональними, оскільки в постнатальному періоді

вони синтезуються переважно клітинами злоякісних пухлин (їх ви-

явлення часто використовується у клініці як маркер злоякісного ро-

сту).

З, Винятково важливу роль при вагітності виконує прогестерон. Крім

важливих регуляторних функцій, у нього виявлені виражені імуно-

супресивні властивості.

4. Потужним фактором імунологічного захисту плода є децидуальна

оболонка. Децидуальна оболонка матки, в яку імплантується бласто-

циста, є не лише джерелом живлення, але й імунорегуляторною зо-

ною. Супресорні лімфоцити, макрофаги і Т-кілери локалізуються в

її капсулярному шарі і взаємодіють з елементами трофобласта. Де-

цидуація ендометрію попереджує процес імунологічного відторгнення

плода. В експерименті шкірний трансплантат, підсаджений до ендо-

метрію, швидко відторгується. У випадку попередньої гормональної

підготовки ендометрію прогестероном (децидуації) дермотрансплан-

тат не відторгується.

5. Після дозрівання трофобласта він сам починає продукувати імуносу-

пресивні фактори: хоріонічний гонадотропін, плацентарний лакто-

ген, значну кількість кортикостероїдів. Виявлена також парадокса-

льна експресія антигенів HLA 1-го класу на трофобласті. Вона поля-

гає у присутності на ньому антигенів некласичних мономорфних

генів (HLA-G, HLA-E, HLA-F) і відсутності антигенів-продуктів висо-

кополіморфних генів (НІА-А, HLA-B, HLA-C). [Високополіморфність

означає значну різноманітність варіантів антигенів у різних людей,

що суттєво збільшує ризик відторгнення при трансплантації і ризик

аборту — при вагітності]. На цитотрофобластичних клітинах плаце-

нти переважно виявляються антигени класу HLA-G. Регуляція екс-

пресії антигенів HLA 1-го класу і відсутність експресії антигенів 2-

го класу попереджують лімфоцитарну агресію з боку матері. Вве-

дення лімфокінів, які посилюють експресію НІА-2 антигенів вагіт-

ним мишам, зумовлювала викидні.

б. На наступному етапі основну імунобар'єрну роль починає виконува-

ти плацента. Наявність батьківських антигенів на плаценті перетво-

рює її на своєрідний імуносорбент, який захищає плід від гумораль-

них факторів материнської імунної системи. Плацента сорбує і по-

глинає з організму матері антитіла до батьківських НІА-антигенів.

Розміщені у стромі плаценти Fc-рецептори захищають плід не лише

від материнських антитіл, але і від не менш небезпечних імунних

комплексів, У свою чергу, зафіксовані на плаценті імунні комплекси

пригнічують активність цитотоксичних лімфоцитів і стимулюють ріст

плаценти.

7. Значно знижується синтез Т-хелперами-1 фактора некрозу пухлин,

ІЛ-2, γ-ίΦΗ в організмі матері. Саме ІФН є найпотужнішим руйнів-

ним фактором для трофобласта. Лише його впливу достатньо для

деструкції клітин трофобласта.

8. Активація Т-хелперів-2 та синтез ними ІЛ-4, -5, -10 ще більше поси-

лює імуносупресію в організмі матері. Локально у матці ці клітини

не тільки захищають плід, але і стимулюють ріст клітин трофобласта

і проліферацію клітин плаценти.

9. Робота гуморальної ланки вагітної жінки не пригнічується, а якісно

змінюється: блокується продукція цитотоксичних IgG₂, натомість

синтезуються антитіла блокувального типу — IcjG,. Останні не про-

никають у плід і плаценту, не зумовлюють патологічних змін. Навпа-

ки, комплекс "антигени трофобласта-блокувальні антитіла" модулю-

ють клітинну імунну відповідь, активність Т-хелперів і Т-кілерів, си-

нтез ІЛ-2 і експресію рецепторів до нього. Загалом, можна говорити

про цілу групу гуморальних блокувальних факторів, які з'являються

в організмі матері з перших днів вагітності і визначаються протягом

усього її перебізі. Вважається, що частина з них синтезуються ще до

вагітності — як результат контакту організму жінки із сперматозої-

дами майбутнього батька. Ефективність блокувального впливу цих

антитіл знижується при наявності до вагітності контакту імун-

ної системи жінки зі сперматозоїдами багатьох чоловіків. При не-

достатній продукції блокувальних факторів вагітність не відбуваєть-

ся або переривається. Одним з методів, спрямованих на посилення

синтезу блокувальних антитіл, є імуноцитотерапія (див. лікування).

10. Ще у преімплантаційному періоді у лімфатичних вузлах, які дрену-

ють матку, тимус і селезінку, знаходять Г-хлшшнний супресорний

фактор. Ця речовина належить до важливих гуморальних блокува-

льних факторів. Введення моноклонових антитіл до неї перед ім-

плантацією бластоцисти перериває вагітність.

11. Змінюється робота NK-клітин — значна їх кількість перестає вико-

нувати кілерні функції, вони групуються біля плаценти і виділяють

фактори, які сприяють дозріванню трофобласта. Децидуальні NK

відрізняються від класичних сироваткових. Попередня інкубація

децидуальних NK з γ-ίΦΗ не підвищує їх цитотоксичної активності,

а обробка ІЛ-2 не індукує їх перетворення в лімфокінактивовані

кілери.

12. Значно зростає функціональна активність Т-супресорів. Значна їх

кількість мігрує у лімфатичні вузли, які дренують матку. Співвідно-

шення CD4/CD8 під час вагітності знижується у 1,5-2 раза, порівня-

но з нормальними величинами цього показника.

Вкрай важливим фактором імплантації та подальшого перебігу ва-

гітності є нормальний баланс цитокінів, особливо рівня ІЛ-1. Ембріон,

який пройшов у строму матки, починає синтезувати власний ІЛ-1 для

полегшання імплантації. Однією з причин низької частоти імплантації

після екстракорпорального запліднення є порушення балансу між аго-

ністами і антагоністами ІЛ-1.

Не менш важливим є попередження реакції за типом "транстпла-

шпат проти господаря". Річ у тім, що в останні місяці вагітності клі-

тинна ланка плода здатна до функціонування, а лімфоцити — до цито-

токсичних реакцій. Важливу роль у захисті організму матері від імун-

ної системи плода відіграють лімфоцит-трофобласт перехресні

антигени — ТАЇ і ТА2. Ці антигени виявляються на трофобласті, на

поверхні лімфоцитів, а ТА2 — ще і на поверхні сперматозоїдів. Крім

того, ТА-антигени є додатковими критеріями для розпізнавання бать-

ківських антигенів жіночим організмом. Це необхідно для формування

нормальної вагітності, утворення плаценти. На сьогодні вважається, що

саме ТА-структури запускають більшість процесів, які попереджують

відторгнення плода. Характерно, що вказані зміни синхронно відбува-

ються в організмі матері і плода. Поєднаний вплив цих факторів забез-

печує формування в організмі матері помірно вираженої загальної іму-

носупресії і значно глибшої — локальної. У тих випадках, коли в орга-

нізмі матері активуються Т-хелпери І типу, імунна відповідь на ембріон

зумовлює викидень. Серед найважливіших факторів, що активують іму-

нну систему матері, — внутрішньоматкові інфекції та медичні аборти в

анамнезі:

• внутрішньоматкові інфекції на ранніх строках вагітності сприя-

ють активації Т-хелперів І типу і "запуск" клітинних факторів

агресії щодо плода;

• неімунологічний аборт теж залишає після себе запальні імунологі-

чні та гормональні зміни. Під час наступної вагітності механізми

пам'яті забезпечують вмикання тих же факторів та імунологічне

відторгнення плода.

Внутрішньоутробна інфекція, навіть за умови її субклінічного пере-

бігу, є найчастішою причиною раптових викиднів на тлі клінічно "бла-

гополучного" перебігу вагітності. Пусковими моментами у такому ви-

падку є:

• безпосередня активація синтезу простагландинів продуктами жит-

тєдіяльності бактерій;

• стимуляція утворення в організмі матері і у плаценті прозапальних

цитокінів — у першу чергу фактора некрозу пухлин, ІЛ-2, γ-ίΦΗ.

Обидва шляхи зумовлюють різке посилення синтезу простагланди-

нів, у тому числі РдЕ₂, а це — основний сигнал для початку пологової

діяльності. Антагоністи синтезу простагландинів (нестероідні протиза-

пальні засоби) і фактора некрозу пухлин (трентал) попереджували роз-

виток аборту при експериментальній внутрішньоматковій інфекції.

Лікування звичних Імунологічних викиднів

Звичне невиношування вагітності — це поліетіологічне захворю-

вання, яке може зумовлюватися несприятливими умовами для імплан-

тації і плацентації, загальним чи локальним інфекційним процесом

(TORCH-комплекс), аномаліями репродуктивного тракту, екстрагеніта-

льною патологією матері, нейроендокринними розладами, хромосом-

ними аномаліями у батьків чи плода.

Проте найчастіше в основі спонтанних абортів лежать імунні меха-

нізми:

• слабке розпізнавання TLX-антигенів і недостатня продукція бло-

кувальних аіггитіл;

* продукція цитокінів чи розчинних імунних факторів, яким влас-

тивий пошкоджуючий вплив на плід чи плаценту;

• продукція автоантитіл до фосфоліпідів, які виконують функції

молекул адгезії і необхідні для зливання клітин у синцитій при

формуванні синцитіотрофобласта;

• продукція антиідіотипових антитіл, які зв'язують блокувальні ан-

титіла.

Стійкий клінічний ефект забезпечує імунізація жінки лімфоїдними

клітинами чоловіка чи статевого партнера {імуноцатотерапія). При цьо-

му лікування повинно проводитися до запліднення і у процесі вагітності

для розвитку достатнього імуносупресивного потенціалу і забезпечення

нормального перебігу процесів запліднення, вагітності, пологів.

Процес лікування полягає у введенні жінці приблизно 10⁸ лімфо-

цитів чоловіка (рідше застосовують лімфоцити донора). 20-річний до-

свід застосування цієї процедури в усьому світі підтвердив його ефе-

ктивність не лише у профілактиці спонтанних викиднів, але і в їх

лікуванні — при появі перших клінічних проявів загрози перериван-

ня вагітності.

Імунізація жінки алогенними лімфоцитами забезпечує помірну сен-

сибілізацію її організму до трофобласта. На тлі помірної попередньої

сенсибілізації легше формується імунологічна толерантність. Віднов-

люється здатність лімфоцитів матері розпізнавати антигени ембріона і

продукувати блокувальні фактори.

Особливості імунного статусу у вагітних сприяють атиповому пе-

ребігу інфекційних процесів. Це проявляється передусім підвищеною

схильністю до запальних процесів — як вірусних (кір, грип, краснуха,

вірусні гепатити), так і бактерійних (стрепто-, стафіло-, менінгококові).

Причому ці та інші процеси перебігають, як правило атипово на тлі

імуносупресії, зумовленої вагітністю. За таких умов інфекційні захво-

рювання призводять до частих ускладнень, а іноді — навіть до смерті

вагітних. Класичним прикладом є вірусний гепатит Е. Захворювання

загалом перебігає досить легко, із схильністю процесу до самообме-

ження, і видужанням навіть без медикаментозного лікування. На тлі

вагітності це інфекційне захворювання призводить до спонтанних або-

ртів, а у 10-15 % випадків — до летального наслідку.

Крім того, будь-який запальний процес може "перемкнути" функ-

ціонування імунної системи вагітної з домінування Т-хелперів-2 на Т-

хелпери-1. Такі зміни часто призводять до розвитку імунного конфлік-

ту "мати-плід" і переривання вагітності. До аналогічних змін може при-

звести використання імунотропних засобів, у першу чергу,

імуностимуляторів.

Гемолітична хвороба новонароджених

Захворювання проявляється імунним гемолізом — руйнуванням

еритроцитів новонародженого внаслідок резус (рідше групової) несу-

місності між матір'ю і плодом. Запуск імунопатологічних реакцій II і III

типу за Кумбсом веде до активації комплементу і лізису еритроцитів.

Гемолітична хвороба проявляється після попередньої сенсибіліза-

ції — наприклад, Rh ( + ) плодом у Rh ( —) матері. При цьому сенсибілі-

зація, обумовлена абортом, як правило виражена сильніше, ніж при

завершенні вагітності пологами. Кожна наступна вагітність посилює

сенсибілізацію. Як правило, друга або третя вагітність призводить до

імунологічного аборту і загибелі плода.

Внаслідок наявності так званих передіснуючих антитіл, навіть пер-

ша вагітність у Rh (—) жінки може самовільно перерватися. Найчасті-

шою причиною появи таких антитіл є гемотрансфузії. Враховуючи той

факт, що резус-приналежність визначається спільним впливом відразу

трьох еритроцитарних антигенів (C_r D і Е), навіть переливання Rh ( —)

крові може сенсибілізувати жінку за С і Ε антигенами.

Для попередження резус-конфлікту усім Rh ( —) жінкам рекомен-

довано вводити під час вагітності 0,3 мг препарату анти-Rh антитіл.

Якщо антитіла не вводилися під час вагітності, їх застосовують після

аборту чи народження дитини для попередження резус-конфлікту під

час наступної вагітності.

Препарат вводять незалежно від Rh-приналежності чоловіка, оскі-

льки за даними Європеських імуногенетичних центрів, у 10-15 % випа-

дків особи фізичного та "паспортного" батька майбутньої дитини не

співпадають. Без використання анти-Rh антитіл внутрішньоутробна

смертність при резус-конфлікті сягає 10 %, Навіть при народженні живої

дитини, у таких випадках проявляється так звана гемолоі'яшчна хворо-

ба новонароджених. При тяжкому перебізі вона вимагає повного за-

мінного переливання крові, а інколи призводить до летального наслід-

ку. Проте навіть при легкому перебізі гемолітичної хвороби формуєть-

ся вторинний імунодефіцит і створюються сприятливі умови для

нашарування різноманітних інфекційних процесів.

ІМУНОЛОГІЯ БЕЗПЛІДДЯ

Безплідним вважається шлюб, що залишається бездітним після 2

років статевого життя без застосування контрацептивів. За даними

ВООЗ, у світі налічується 8-9 % інфертильних сімей, у перерахунку на

абсолютні цифри — це десятки мільйонів випадків. У країнах Східної

Європи на сьогодні 10-15 % шлюбів вважаються безплідними. Фертиль-

ність шлюбу практично однаковою мірою залежить від репродуктивної

здатності чоловіка і дружини, хоч дещо частіше безпліддя виявляється

у жінок (60-65 % безплідних шлюбів).

Серед причин безпліддя чільне місце займають запальні процеси в

геніталіях та їх наслідки (більше 75 %). Найчастіше вони обумовлені не-

лікованими або неадекватно лікованими специфічними процесами, ви-

кликаними бактеріями (гонорея, хламідіоз, мікоплазмоз, гарднереліоз),

вірусами (герпес, цитомегалія) або найпростішими (трихомоніаз). Знач-

но рідше це може бути неспецифічна флора — кишкова паличка, стре-

птококи чи стафілококи — вона переважно лише потяжчує перебіг і

прогноз специфічних запальних процесів. За даними ВООЗ, у половини

випадків виявляють процеси гонококового походження. За рахунок удо-

сконалення методів ідентифікації, в останні роки значно частіше почали

виявляти хламідійну, герпетичну і цитомегаловірусну інфекції. Хоч ці

причини не можна вважати чисто імунологічними, вони мають чіткий

імунологічний компонент. Однією з найвагоміших умов хронізації є не-

достатня реакція імунної системи на персистенцію збудника при відсут-

ності адекватної терапії, спрямованої на корекцію цих розладів. Наяв-

ність хронічного запального процесу ще більше поглиблює існуючі іму-

нологічні розлади, а ті, у свою чергу, утруднюють лікування безпліддя.

Достатньо часто інфертильність зумовлюють гормональні зміни.

Власне імунологічними факторами до недавнього часу пояснювали лише

5 % безплідних шлюбів. Найчастіше це обумовлюється наявністю анти-

спермальних антитіл, рідше — імуногенетичними причинами (високий

ступінь сумісності подружньої пари за HLA-антигенами).

Необхідно враховувати те, що час обстеження з приводу безпліддя

не повинен перевищувати 2-3 місяців, а рекомендованого лікування —

2 років з часу звертання у клініку. Подружню пару необхідно попере-

дити, що середня частота настання вагітності після лікування безпліддя

не перевищує 40 %, а при наявності імунологічно обумовленої інферти-

льності — коливається від 20 до 80 % залежно від причини і особливо-

стей розладу репродуктивної функції. На сьогодні, навіть після повно-

го клініко-лабораторного обстеження причина безпліддя залишається

нез'ясованою у 5-8 % пар — не виключено, що у значної частини таких

випадків причини теж можуть бути імунологічними.

При першій же бесіді з лікарем подружжю необхідно пояснити, що

без повного поетапного обстеження, тільки після 2-3 візитів до спеціа-

ліста, не варто розраховувати на успіх.

Алгоритм обстеження повинен перш за все включати аналіз кліні-

ко-анамнестичних показників. При опитуванні необхідно передусім

звернути увагу на:

1} тривалість безпліддя;

2) зв'язок розладів репродуктивної функції з різними факторами

(запальні процеси, стресові ситуації, оперативні втручання, шту-

чне переривання вагітності);

3) характер менструальної функції у дружини, включаючи час по-

яви перших місячних;

4) наявність запальних змін чи їх наслідків у сечостатевій системі в

чоловіка чи дружини;

5) наявність хронічних екстрагенітальних захворювань;

6) частота статевих зносин (достатнім для зачаття вважається 2 і

більше зносин на місяць, якщо вони припадають на фертильний

період циклу. Але у більшості випадків подружжя уникає психо-

логічного дискомфорту, пов'язаного з необхідністю вибору пев-

ного часу для статевих стосунків — у таких випадках їх необхід-

но не менше 8 на місяць);

7) психологічна ситуація у сім'ї;

8) кількість статевих партнерів у минулому в кожного з подружньої

пари.

Заслуговує на увагу детальний аналіз попередніх спроб лікування з

приводу неплідності, оскільки подружня пара потрапляє на прийом до

клінічного імунолога, як правило, після тривалого обстеження і неод-

норазових спроб лікування у спеціалістів інших профілів. На жаль, не

поодинокими є випадки ятрогенно зумовленого безпліддя. Наприклад,

препарати, що використовувалися раніше, можуть зумовити тимчасові

чи постійні розлади процесів овуляції, які, нашарувавшись на імуноло-

гічні причини, можуть значно утруднити лікування. Навіть діагностич-

но-лікувальні маніпуляції, наприклад, спрямовані на визначення прохі-

дності маткових труб, можуть інколи погіршити ситуацію — у таких

жінок часто підвищений ризик розвитку запальних процесів або їх за-

гострення. Часто декомпенсацію імунологічних причин можуть зумо-

вити інші фактори: від засобів внутрішньоматкової контрацепції до по-

ствакцинальних ускладнень.

Імунні причини чоловічого безпліддя

Обстеження чоловіка проводиться спільно з урологом, при потре-

бі — сексопатологом і венерологом. Воно включає:

1. Детальний анамнез.

2. Огляд пацієнта.

3. При потребі — консультація психолога.

4. Біохімічний аналіз крові, включаючи цукор крові.

5. Бактеріологічний аналіз: мазок — для виявлення гонококів і три-

хомонад; посів виділень з уретри — для ідентифікації гонококів,

хламідій, уреоплазм, мікоплазм і неспецифічної флори; аналіз

зіскобу слизової оболонки уретри — для виявлення хламідій і

гарднерел. Наявність деяких збудників (хламідії, віруси герпесу і

цитомегалії) свідчить про виражений імунодефіцит, оскільки вони

проявляють імуносупресивний вплив,

6. Рентгенівський знімок органів малого таза.

7. Ультразвукове обстеження органів малого таза.

8. Серологічний аналіз крові на наявність антитіл до хламідій, уре-

аплазм, мікоплазм, токсоплазм, вірусів герпесу і цитомегалії іму-

ноферментним методом.

9. Спермограма дозволяє виявити патологію сперматозоїдів, оціни-

ти їх кількісно і якісно (в нормі в 1 мл сперми повинно міститися

більше 40 млн сперматозоїдів, з них не менше 70 % рухливих).

У деяких представників чоловічої статті може розпочатись імунна

відповідь, скерована проти власних сперматозоїдів. Особливо добре ви-

вчена в них відповідь гуморального типу, однак елемент клітинної імун-

ної відповіді і виділені цитокіни також мають пошкоджуючий вплив на

чоловічі гамети. У багатьох випадках виявлені антисперматозоїдні анти-

тіла виникають без явної причини, а спроба виявити їх є частиною діаг-

ностики з метою з'ясування механізмів безпліддя. Особлива загроза по-

яви відповіді проти сперматозоїдів існує в гомосексуалістів. Очевидно

причинною такої імунної відповіді може бути прорив бар'єра кров-яєч-

ко травматичним фактором (в тому числі неправильне виконання діаг-

ностичної олігобіопсії), вивих яєчка, посилена рухомість гонад, криптор-

хізм. Зміни температури, при якій відбувається сперматогенез, внаслі-

док порушених умов кровообігу (наприклад, у випадку варикозу канатика

або крипторхізму) теж можуть сприяти нетиповій експресії антигенів.

Травма спинного мозку і вроджений агенез сім'япровода можуть бути

причинами схильності до виникнення антисперматозоїдних антитіл. Ві-

русно-бактерійні інфекції, особливо запалення білявушної залози в віці

дозрівання, це сильні фактори ризику чоловічого безпліддя. Індукцій-

ним фактором синтезу антитіл є антиконтрацептивна операція перері-

зання і/або перев'язування сім'япроводів. Незважаючи на пізнішу реко-

нструкцію сім'япроводів, близько 50 % пацієнтів, які мали таку опера-

цію, залишаються назавжди безплідними з причин імунного характеру.

Антисперматозоїдні антитіла можуть виникати на різних "рівнях"

імунної системи. Антитіла із сироватки можуть проникати в плазму спе-

рми і покривати поверхню сперматозоїдів (і цим ускладнити контакт з

яйцеклітиною). У чоловіків існує також активна відповідь гуморального

типу — антитіла типу ІдА, які виникають локально і можуть знаходитись

у спермі, не проникаючи в кровообіг. Тому виявлення антисперматозо-

їдних антитіл повинне включати як антитіла, які покривають поверхню

сперматозоїда, так і вільні антитіла в сироватці та плазмі сперми.

Можливе лікування повинне включати циклічну імуносупресивну

терапію або застосування технологій штучного запліднення (екстрако-

рпоральне запліднення), після попередньої фармакологічної супресії.

Імунні аспекти жіночого безпліддя І безпліддя подружжя

Виділяють такі причини жіночого безпліддя:

1. Сексуальні розлади.

2. Гіперпролактинемія.

3. Органічне ураження гіпоталамо-гіпофізарної ділянки.

4. Аменорея з високим рівнем фолікулостимулювального гормону.

5. Аменорея з нормальним вмістом естрогенів.