Дефіцит компонентів комплементу

Нестача фракцій С6 або С7 частіше не проявляється клінічно, що

підтверджує незначну роль комплементарного лізису в захисті організ-

му від інфекцій. Набагато важливіша функція властива першим чоти-

рьом компонентам, які регулюють інтенсивність запального процесу та

імунної відповіді. Вроджений дефіцит компоненту СЗ зумовлює підви-

щену сприйнятливість організму до інфекційних хвороб.

Вроджена відсутність Or, С2 чи С4 часто асоціюється з розвитком

автоімунних процесів, найчастіше — системного червоного вовчака.

Не виключено, що їх дефіцит супроводжується збільшенням сприйня-

тливості до певних вірусів, які й зумовлюють маніфестацію автоімун-

них захворювань.

В осіб, які не мають СІ-нейтралізатора (блокує дисоціацію активо-

ваного Сі на q, г та s компоненти), розвивається спадковий ангіоневро-

тичний набряк. Дефіцит фактора Η призводить до гіпокомплементемії

через постійне споживання комплементу в надмірно активованих реа-

кціях альтернативного шляху. Відсутність фактора І клінічно проявля-

ється схильністю до рецидивних інфекцій (як і при СЗ-дефіциті).

АНТИГЕНОНЕЗАЛЕЖНІ МЕХАНІЗМИ КЛІТИННОЇ

ЦИТОТОКСИЧНОСТІ

На озброєнні в імунної системи є декілька високоспецифічних ан-

тигенозалежних механізмів імунного цитолізу. Для здійснення цитото-

ксичного ефекту їм необхідна інформація про АГ і 1-2 тижні для акти-

вації та дозрівання за допомогою Т-кілерів (Т-цитотоксичних лімфоци-

тів)! Але існують більш онто- і філогенетично древні механізми знищення

генетично чужого матеріалу, яким не потрібна інформація про АГ і

значний час для активації.

NK-клітина (природний кілер) — одна з основних ланок протипух-

линного і противірусного захисту. Виявляє клітини-мутанти та інфіко-

вані вірусом клітини за зміною поверхневих рецепторів ГКГ 1. Харак-

теризуються швидким (протягом 1 год) і високоактивним цитотоксич-

ним ефектом (спонтанна антитілонезалежна клітинноопосередкована

цитотоксичність).

К-клітина (кілер) — лімфоцит, який має на поверхні рецептор до Fc-

фрагмента IgG. Якщо до поверхні клітини-мішені фіксується Fab-фрагме-

нтом імуноглобулін, а Fc-фрагмент залишається вільний, то з ним активно

зв'язується К-лімфоцит, який руйнує клітину-мішень. Механізм назива-

ється антитілозалежною клітинноопосередкованою цитотоксичністю

NC-клітина (природна цитотоксична клітина) — клітина з маркера-

ми макрофага і механізмом цитотоксичності, подібним до NK-клітин.

Відрізняється тривалішим часом реалізації ефекту (до 18 год) і здійс-

ненням переважно контролю за проліферацією лімфоїдних клітин.

За наявності певних стимулювальних факторів цитотоксичні функ-

ції можуть також здійснювати нейтрофіли, більшість макрофагів, тром-

боцити, базофіли, еозинофіли, мастоцити. Проте їх роль у даному про-

цесі є другорядною.

ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ЦИТОТОКСИЧНИХ КЛІТИН

Параметр	Т-кілери	К-клітини	NK-клітини	NC-клітини
Розміри, мкм	7-9	12-15	15-18	15-18
Рецептори	ІЛ-2, γ-ΙΦΗ	Fc	ІЛ-2, Fc, CR3	CR1, CR3
Маркери	CD8	?	CD16, 56	NC1.NC1.1
Дозрівання	Тимус	?	?	?
Грануляція	Помірна	Виражена	Виражена	Виражена
Необхідна інформація про АГ	+	-	-	—
Необхідна участь AT	—	+	-	-
Збереження пам'яті про АГ	+	—	—	-
Час реалізації ефекту	1-2 тижні	6-12 год	1 год	18 год
HL А-рестрикція	HLA-1	-	-	-
Засоби цитолізу	Лейкотрієни, перфорини	Лізини	Лейкотрієни, перфорини, TNF	Лейкотрієни, перфорини

СИСТЕМА МАКРОФАГІВ (А-СИСТЕМА)

До системи макрофагів або мононуклеарних фагоцитів належать

клітини, які також розвиваються із поліпотентної стовбурової клітини.

Після диференціювання та дозрівання в кістковому мозку ці клітини

з'являються у кровообігу (моноцити) або розселяються у різних орга-

нах (резидентні макрофаги): купферовські, мезангіальні, дендритні клі-

тини, мікроглія, альвеолярні макрофаги.

Функції макрофагів в організації імунної відповіді дуже різноманітні:

• фагоцитоз, який забезпечує не лише знищення мікроорганізмів,

але і зв'язування та виведення продуктів руйнування власних тка-

нин;

• участь у клітинному імунітеті — стимуляція життєдіяльності клі-

тин, обробка і презентація антигенного матеріалу, регуляція ро-

боти Т-лімфоцитів;

• участь у гуморальному імунітеті — презентація АГ, активація В-

лімфоцитів;

• протипухлинний імунітет і цитотоксичність;

• розвиток запальної реакції;

• регуляція кінінової системи й гемостазу.

На поверхні марофага є рецептори до СЗ компонента комплементу

і Fc-фрагмента IgG, що полегшує йому зв'язування та поглинання АГ.

Після поглинання генетично чужого матеріалу і розщеплення його лі-

зосомальними ферментами (процесинг) подається на поверхню макро-

фага і представляється (презентується) Т-хелперу або Т-кілеру для роз-

пізнавання. Пептид (АГ) розміщується в особливих структурах — мо-

лекулах головного комплексу гістосумісності класу 1 або 2. Тільки при

такому поєднанні АГ може виявлятись АГ-розпізнавальним рецепто-

ром Т-лімфоцита. Цей феномен називається НІЛ-рестрикцією (обме-

женням).

Регуляторна функція макрофагів здійснюється за рахунок синтезу

ними цитокінів — ІЛ-1, -8, -11, -12.

Система фагоцитів унікальна, оскільки є важливим і древнім не-

специфічним механізмом імунітету, і, в той же час, першою ланкою

специфічної відповіді на антиген. Цим обумовлюється як часте ура-

ження її при різних формах вторинних імунодефіцитів, так і важли-

вість її дослідження у хворих з рецидивним інфекційним синдромом.

Еволюційно частина бактерій пристосувалася до протидії макрофагам,

гальмуючи процес внутрішньоклітинного перетравлення [незаверше-

ний фагоцитоз). У таких випадках ефективно спрацьовують механізми

підсилення {опсонізаціі) фагоцитозу цитокінами, молекулами імуногло-

булінів, компонентами комплементу.

ЛІМФОЦИТИ

Імунокомпетентними вважають клітини, які беруть участь у реалі-

зації імунної відповіді на різних етапах ц здійснення. Оскільки відомо

багато клітин, що прямо чи опосередковано задіяні у цьому процесі, то

ми розглянемо лише основні з них — ті, які мають важливе клінічне

значення.

Для диференціювання і характеристики цих клітин найчастіше ви-

користовують антигенні маркери, згідно до Міжнародної класифікації

лейкоцитарних антигенів. У сучасній номенклатурі антигенів (класте-

рів) диференціювання (CD) нараховується близько півтори сотні моле-

кул, найважливіші з яких подано в додатках.

1. Т-лімфоцити

Більшість Т-лімфоцитів характеризуються значною тривалістю жит-

тя (до 15-20 років живуть лімфоцити пам'яті) і повільною рециркуля-

цією. У лімфовузлах вони заселяють паракортикальні зони (до 70 %

від усіх лімфоігитів названої зони), у селезінці — періартеріолярні

зони білої пульпи (60 %), у периферичній крові їх відсоток коливаєть-

ся від 55 до 75.

На поверхні всіх Т-лімфоцитів є такі поверхневі структури:

• Т-клітинний антигенорозпізнавальний рецептор (CD3),

• рецептор до еритроцитів барана (CD2),

• рецептор до Т-мітогенів (фітогемаглютиніну і конконаваліну А),

• рецептори до ІЛ-1 та ІЛ-2,

• антигени HLA-1.

Лише Т-лімфоцити мають рецептор до еритроцитів барана. Завдя-

ки цьому у суміші з баранячими еритроцитами утворюються характер-

ні фігури розеток, що використовується в дослідженнях для їх іденти-

фікації та приблизного підрахунку. Під впливом мітогенів (конканава-

лін А, фітогемаглютинін) Т-лімфоцити проліферують у культурі. Ця

властивість дає змогу оцінити функціональну активність Т-лімфоцитів.

Виділяють кілька субпопуляцій Т-лімфоцитів:

• Т-хелпери — клітини-"помічники", які беруть участь у перетво-

ренні В-лімфоцитів у імуноглобулінпродукуючі плазматичні клі-

тини, посилюють реакції клітинного імунітету. Серед них важли-

во диференціювати:

1. Т-хелпери-0 — морфологічно зрілі, але функціонально неактивні ("на-

ївні") клітини до контакту з антигеном, які мають здатність диферен-

ціюватися на хелпери 1-го і 2-го типів;

2. Т-хелпери 1-го типу — беруть участь переважно у регуляції клітин-

ної ефекторної відповіді, продукують ІЛ-2, γ-ΙΦΗ гранулоцитарно-

макрофагальний колонієстимулювальний фактор та інші;

З.Т-хелпери 2-го типу — беруть участь переважно у регуляції гумора-

льної ефекторної відповіді, продукують ІЛ-3, -4, -5, -9, -10, -13 та інші;

• Т-супресори — клітини, що пригнічують активацію клітинного і

гуморального імунітету, впливаючи на механізми міжклітинної вза-

ємодії, а також регулюють якісний склад популяцій лімфоцитів,

сприяють розвитку толерантності. Треба зазначити, що деякі до-

слідники заперечують наявність окремої спеціалізованої субпопу-

ляції супресорів. Вони вважають, що супресорну функцію здійс-

нюють неспецифічні клітини на певному етапі їх дозрівання або

лімфокіни, які, стимулюючи активність однієї з ланок імунної си-

стеми, пригнічують усі інші. Останнім часом супресорігу функ-

цію "присвоюють" ще одній субпопуляції Т-хелперів (3-го типу);

• Т-цитотоксичні клітини (кілери) — здебільшого здійснюють фун-

кцію противірусного нагляду. Після сенсибілізації антигеном мо-

жуть знищувати клітини, які несуть його на своїй поверхні в ком-

плексі з молекулами HLA-1 (антигеноспецифічний кілінг);

Примітки: станом на 2004 р. номенклатура CD-антигенів включає 247 позіщій.

ГКГ — головний комплекс гістосумісності (сумісності тканин).

• Т-ефектори гіперчутливості сповільненого типу — здійснюють

реакції гіперчутливості IV типу (наприклад, у разі контактного

алергічного дерматиту);

• Т-індуктори — посилюють роботу ефекторних ланок;

• Т-контрсупресори — відміняють дію супресорів;

• Т-лімфоцити пам'яті — зберігають пам'ять про контакт з АГ, що

забезпечує ефективнішу організацію імунної відповіді при повтор-

ній зустрічі з ним.

Т-хелпери 1-го і 2-го типів не лише продукують різні набори цитокі-

нів, але і виконують в організмі різні, а .нерідко — антагоністичні функ-

ції. Перехід Т-хелперів-0 у Т-хелпери-1 відбувається під впливом γ-ΙΦΗ

та ІЛ-12, тоді як у Т-хелпери-2 — під дією ІЛ-4. Останнім часом показано,

що така двоїстість властива також цитотоксичним клітинам. Утворення

певного типу Т-хелперів відіграє вирішальну роль у спрямованості імун-

ної відповіді, тобто вибірковій активації клітинної або гуморальної лан-

ки. Крім того, ці клітини беруть участь у різних реакціях на патогени,

що залежить як від типу збудника, так і від локалізації його в клітині.

ОСНОВНІ ШЛЯХИ РЕАЛІЗАЦІЇ ІМУННОГО ЗАХИСТУ ЗАЛЕЖНО ВІД ЗБУДНИКА І ТИПУ

Т-ХЕЛПЕРА

Критерій	Клітинний імунітет		Гуморальний імунітет
	Т-цитотоксичні	Т-хелпери-1	Т-хелпери-2
Типовий патоген	Віруси грипу, кору, лістерії, трипаносоми	Мікобактерії, хла- мідії, уреоплазми	Клостридії, стафіло- і стрептококи
Локалізація	Внутрішньо- клітинна	Везикули макрофагів	Позаклітинна
Ефєкторні Т- лімфоцити	Цитолітичні (CD8)	Т-хелпери-1 (CD4)	Т-хелпери-2 (CD4)
Презентація антигену	ГКГ-І на інфіко- ваних клітинах г-ІФН, ІЛ-2, ТНФ	ГКГ-ІІ на макрофагах г-ІФН, ІЛ-2, ТНФ	МНС-ІІ на специфічних В-лімфоцитах ІЛ-4,ІЛ-5,ІЛ-10
Продукція цитокінів Результат	Руйнування інфікованих клітин	Активація бактерицидності макрофагів	Активація В-клітин, продукція антитіл, комплементзалежне руйнування збудника

Таким чином, клітинний імунітет може реалізуватися різними шля-

хами, залежно від локалізації патогену, або активацією цитотоксичних

клітин з наступним безпосереднім руйнуванням інфікованої клітини,

або посиленням макрофагальної активності з наступним фагоцитозом,

або синтезом антитіл і знищенням збудника шляхом активації компле-

менту.

Неправильна "орієнтація" Т-хелперів може мати фатальний наслі-

док для організму. Так, при інфекціях, збудник яких розташований

внутрішньоклітинно (віруси гепатитів, ВІЛ/СНІДу, мікобактерії), несвоє-

часне перемикання функціонування імунітету на домінування Т-хелпе-

рів-2 призводить до розвитку ускладнень, хронізації хвороби, чи навіть

до смерті. В експерименті стимуляція Т-хелперів-2 за допомогою ІЛ-ІО

у тварин, інфікованих внутрішньоклітинними патогенами, веде до ви-

сокої летальності. У випадку введення ІЛ-12, який посилює диференці-

ювання Т-хелперів-1 і клітинний імунітет, переважна більшість тварин

виживає. Цілеспрямована регуляція "перемикання" активності імуні-

тету шляхом стимуляції певного типу Т-хелперів на сьогодні вважаєть-

ся досить перспективним напрямком імунотерапії.

2. В-лімфоцити

В-лімфоцити належать до клітин з короткою тривалістю життя,

швидкими процесами рециркуляції і відтворення популяції. У перифе-

ричній крові їх 25-45 % від загальної кількості лімфоцитів, у лімфовуз-

лах — 30 %, у селезінці — близько 40 %.

На поверхні В-лімфоцитів 2-го типу (диференціюються на території

кісткового мозку і складають переважну більшість В-клітин) представлені:

• CD19,

• CD22,

• CD24,

• імуноглобуліновий рецептор,

• рецептор до еритроцитів миші,

• рецептор до Fc-фрагмента імуноглобулінів,

• рецептор до СЗb фракції комплементу,

• рецептор до В-мітогенів (ліпополісахариди),

• антигени НLА-2.

Попередники В-лімфоцитів 1-го типу (мають також CD5-penenTop)

ще під час ембріогенезу залишають кістковий мозок і надалі диферен-

ціюються у периферичних тканинах, передусім — у черевній і плевра-

льній порожнинах.

Після контакту з АГ В-лімфоцити трансформуються у плазмоблас-

ти, а потім — у плазматичні клітини, які продукують імуноглобуліни.

На сьогодні ідентифіковано 5 основних класів цих молекул. Структур-

ною одиницею усіх імуноглобулінів є молекула, яка складається з 2

важких і 2 легких ланцюгів, з'єднаних дисульфідними містками. Вона

має 3 фрагменти: два Fab (антигенозв'язувальний, варіабельний, струк-

тура якого комплементарна будові антигену) і один Fc (константний,

призначений для зв'язування AT з клітинами).

ЦИРКУЛЮВАЛЬНІ ІМУННІ КОМПЛЕКСИ

Імунні комплекси (ІК) — це високомолекулярні білкові конгломера-

ти, які утворюються при специфічній взаємодії АГ з AT, і здатні акти-

вувати систему комплементу класичним шляхом. ІК виявляються в

організмі людини як в нормі (у малих кількостях і швидко катаболізу-

ються печінкою, меншою мірою — нирками, легенями, селезінкою),

так і при патології, коли вони включаються у роботу ефекторних ла-

нок імунної відповіді. У такому випадку їх дія значною мірою зале-

жить від співвідношення АГ і AT в комплексах. При переважанні AT

чи незначному переважанні АГ (достатній синтез AT; ІК великих і

середніх розмірів) комплекси швидко преципітують і концентрують-

ся у місці проникнення збудника в організм, активуючи макрофаги і

місцевий запальний процес.

Якщо у складі ІК домінують АГ (недостатній синтез AT; ІК малих

розмірів), то утворюються розчинні сполуки, здатні тривало циркулю-

вати у крові аж до відкладання в судинах нирок, шкіри тощо. Звільнен-

ня в результаті цього анафілатоксинів, лейкотрієнів, протеолітичних

ферментів, полікатіонних білків, активація кінінової системи може зу-

мовити пошкодження власних тканин (імунокомплексне запалення).

Такий механізм домінує у розвитку сироваткової хвороби, гломеруло-

нефритів, артериїтів.

Але порушення нормальної елімінації ІК може бути наслідком не

тільки співвідношення АГ-АТ, але і значної кількості АГ. Контакт орга-

нізму з надлишком АГ відбувається:

1) у випадку персистентних затяжних інфекцій, коли організм, як

правило, в результаті дефектів імунної відповіді, не здатний зв'я-

зувати їх за допомогою AT (туберкульоз, хламідіоз);

2) швидким звільненням значної кількості АГ після масивної дози

етіотропного засобу (вузликова еритема після застосування дап-