Фенилаяанин-4-

гидроксилаза (фенилкетонурия)

Тирозиназа (альбинизм)

У

Меланин

Гидрооксифенил виноградная кислота

Фенилпиро- виноградная кислота

Тирозин

транс аминаза (тирозиноз

)

2,5-Дигидрооксипиро- виноградная кислота

Гомоге нти зи н о вая кислота

Гомогентизиноксидаза (алкаптонурия)

С0₂+ н₂о

Схема 3.2. Генетические дефекты аминокислотного обмена

.У гомозиготных носителей патологического рецессивного гена в 12- й хромосоме не синтезируется фермент фенилаланин-4-гидроксилаза (или резко снижено его количество), что приводит к нарушению превра­щений фенилаланина в тирозин и далее в ДОФА и меланин. В результате накапливаются в избытке фенилаланин и его токсичное производное — фенилпировиноградная кислота, которая выделяется с мочой, что послу­жило поводом назвать это заболевание фенилкетонурией. Фенилпиро­виноградная кислота токсически действует на ЦНС, вызывая серьезные нарушения психики (второе название болезни — фенилпировиноградная олигофрения), микроцефалию, торможение дофамингидроксилазы и сни­жение синтеза катехоламинов. Если ребенка с фенилкетонурией не со­держать на строжайшей диете (без фенилаланина), то, кроме слабоумия, у него развиваются гиперрефлексия, тремор, эпилепсия, мышечная ги­пертония, общее возбуждение, нарушения речи и двигательных функций.

При генетически опосредованном дефиците фермента тирозиназы нарушается-синтез меланина и развивается альбинизм. При дефиците фермента тирозинтрансаминазы — тирозиноз (к 6—7 мес дети погибают).

При дефиците фермента гомогентизиноксидазы возникает заболе­вание алкаптонурия, при котором накапливающаяся в большом количе­стве гомогентизиновая кислота связывается с коллагеном и нарушает его эластичность. После 40 лету больных поражаются суставы, позвоночник, клапаны сердца. Во внутренних органах, на коже откладывается пигмент цвета охры (охроноз). Моча больных темнеет на воздухе из-за присутствия в ней гомогентизиновой кислоты.

Примерами болезней «накопления» являются гликогенозы, при ко­торых в результате снижения активности ферментов, участвующих в об­мене гликогена, происходит избыточное накопление его в клетках пече­ни, сердца, скелетных мышц, селезенки и других органов с выраженными нарушениями их функций. Другим примером болезни «накопления» яв­ляется галактоземия — заболевание, возникающее при дефиците фер­мента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (схема 3.3).

ГАЛАКТОКИНАЗА

Галактозо-1 -фосфат д

Лактоза (пищевая)

> Галактоза

~ff

t

■I

Галактозо-1 -фосфат Улидилтрансфераза

Гексозо-1-фосфат Уридинтранфераз

а

Галактиол

Уридин-дифосфогалактоза

Уридин-дифосфоглюкоза

Глюкозо-1-фосфат

Схема 3.3. Патогенез галактоземии

.У больных с галактоземией в клетках накапливается галактозо-1- фосфат, подавляющий ферментативные реакции углеводного обмена с участием фосфорилированных промежуточных продуктов. Возникает типичная триада симптомов: гепатоспленомегалия, умственная отста­лость и катаракта. Помутнение хрусталика объясняется образованием га- лактитола в жидкостях организма за счет высокой концентрации галакто­зо-1-фосфата.

К болезням накопления относятся также некоторые формы наслед­ственных гиперлипидемий, гиперхолестеринемий.

Типы передачи генных наследственных болезней. Различают аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, кодоминантный, про­межуточный, смешанный и сцепленный с полом типы передачи наслед­ственных заболеваний.

При аутосомно-доминантном типе наследования патологический ген, находящийся в одной из аутосом, доминирует над нормальным ге- ном-аллелем и проявляетсебя в гетерозиготном состоянии (А'а), при этом пенетрантность гена приближается к 100% (неполная пенетрантность доминантного гена встречается редко). При генеалогическом исследо­вании больные выявляются в каждом поколении.

По аутосомно-доминантному типу наследуется болезнь Альцгей- мера — прогрессирующее слабоумие, начинающееся после 40 лет и для­щееся от 1 года до 15 лет. Характеризуется выраженной дегенерацией коры, гиппокампа и ствола головного мозга. Патогенез заболевания свя­зан с наличием патологического гена в 21 -й хромосоме, кодирующего син­тез белка — предшественника р-амилоида (р-АРР), или гена пресенили- на-1 (PSN-1) в 14-й хромосоме, или гена пресенилина-2 (PSN-2) в 1-й хромосоме. У лиц с такими генами образуется удлиненный пептид ji-амилоид, который откладывается в виде агрегированных скоплений (се- нильных бляшек, нейрофибриллярных клубков) в коре головного мозга и других его структурах. Происходят дегенерация и гибель нейронов, нару­шается синтез ацетилхолинтрансферазы в нейронах и резко уменьшается синтез ацетилхолина, нарушается синаптическая передача, постепенно присоединяется нарушение потребления нервными клетками кислорода и глюкозы, ухудшается кровоснабжение мозга. Болезнь характеризуется быстрым или медленным, но неуклонным прогрессированием расстройств памяти, распадом интеллекта, эмоциональной нестабильностью, утратой условных рефлексов и другими неврологическими расстройствами.

Хорея Гентингтона развивается у мужчин — носителей патологичес­кого гена в 4-й хромосоме. Характеризуется гибелью ГАМК-эргических нейронов и преобладанием дофаминергических нейронов. Проявляется подергиванием мышц, нарушением психики. У женщин из-за усиливаю­щего влияния гена одной изХ-хромосом на ген, находящийся в 4-й хромо­соме (феномен геномного импринтинга), заболевание не проявляется.

Ахондроплазия — аутосомно-доминантное заболевание, характери­зующееся нарушением развития конечностей в длину, повышенной лом­костью костей (размеры туловища нормальные, интеллект сохранен).

По аутосомно-доминантному типу наследуются также болезнь Вил- лебранда (нарушение гемостаза), нейрофиброматоз Реклингхаузена, поликистоз почек, полилоз толстой кишки, миотония Томсена, семейная гиперхолестеринемия, брахи-, син- и полидактилия и другие заболевания.

При аутосомно-рецессивном типе наследования патологический ген проявляет себя только в гомозиготном состоянии (а'а — носитель гена, здоровый; а'а' — больной). При генеалогическом исследовании больные выявляются не в каждом поколении. Примерами заболеваний, передаю­щихся по аутосомно-рецессивному типу, являются описанные выше фе- нилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия, галактоземия, галассемия, а также гомоцистинурия, гипофизарная карликовость, микроцефалия, не­которые формы шизофрении и эпилепсии, гепатолентикулярная деге­нерация (болезнь Коновалова—Вильсона), наследственная юношеская эмфизема легких (дефицит фермента а-1-антитрипсина — антагониста протеолитических ферментов) и многие другие заболевания.

При кодоминантном типе наследования проявляют себя оба гена (па­тологический рецессивный и нормальный). Например, у гетерозиготных носшелей гена серповидно-клеточной анемии в крови обнаруживаются эритроциты с нормальным гемоглобином и гемоглобином типа S. Фено- типически заболевание может проявиться только при дефиците кисло­рода, когда аномальный гемоглобин кристаллизуется и происходит ге­молиз эритроцитов. При нормальном содержании кислорода гемолиз эритроцитов не наблюдается.

При промежуточном типе наследования ни один ген не доминирует. При смешанном типе ген, ответственный за развитие патологического признака, проявляет себя у одного больного как доминантный, а у друго­го — как рецессивный.

Наследование, сцепленное с полом, характеризуется тем, что пато­логический ген находится в половой хромосоме — чаще в Х-хромосоме и может быть как рецессивным, так и доминантным. По этому типу насле­дуются такие заболевания, как дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшен- на, сидеробластная анемия (из-за нарушения обмена порфиринажелезо не встраивается в гем и снижается синтез гемоглобина), фавизм (из-за дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы после приема сульфанила­мидов происходит гемолиз эритроцитов), почечный несахарный диабет (нечувствительность рецепторов канальцев почек к АДГ), а также гемо­филия А (нарушение гемостаза, обусловленное отсутствием VIII фактора свертывания крови). У женщины — носителя рецессивного гена гемофи­лии (Х'Х) заболевание не проявляется, так как во 2-й Х-хромосоме есть нормальный аллель, подавляющий ген гемофилии. У мужчины из-за от­сутствия аналогичного аллеля в Y-хромосоме наличие гена гемофилии в Х-хромосоме (X'Y) приводит к развитию гемофилии.

Хромосомные болезни- В отличие от генных возникновение хро­мосомных болезней связано с более грубыми изменениями генетичес­кого материала, вызванными нарушением числа или структуры хромосом, т.е. геномными или хромосомными мутациями (см. выше) Хромосомная болезнь может возникнуть в результате мутаций в гаметах родителей ил1/ в клетках эмбриона на стадии дробления зиготы.

Общее количество хромосомных аномалий у человека только гаме- тического происхождения — около 750, из которых около 50 — количе­ственные и свыше 700 — структурные изменения хромосом.

Наиболее часто встречающимися и хорошо распознаваемыми яв­ляются следующие хромосомные синдромы.

Синдром Шерешевского—Тернера (Х-моносомия) характеризуется наличием 44 аутосом + Х0 и отсутствием полового хроматина (телец Бар­ра) в ядрах клеток. У женщин с этим синдромом выявляются низкий рост, широкая короткая шея (часто с характерными крыловидными складками), врожденные пороки сердца, множественные пигментные пятна, недораз­витие молочныхжелез и яичников, первичная аменорея и бесплодие, ум­ственное развитие нормальное.

Синдром Y-моносимии (44 + Y0) — организм нежизнеспособен.

Синдром Трипло-Х (44 аутосомы + XXX) фенотипически может не проявляться или, наоборот, характеризуется задержкой физического, по­лового и умственного развития (слабоумие, шизофрения). Часто обнару­живаются высокое твердое небо и эпикант (поперечная складка кожи у внутреннего угла глаза). В ядрах клеток таких женщин имеется два тель­ца Барра.

Синдром Клайнфельтера (44 аутосомы + XXY, или + XXXY и т.п.). Для мужчин с таким синдромом характерны высокий рост, астеническое те­лосложение евнухоидного типа, гинекомастия, атрофия яичек и беспло­дие, часто остеопороз, возможно гомосексуальное и асоциальное пове­дение. В отличие от нормальных мужчин в ядрах клеток у них обнаруживается половой хроматин (телец Барра столько, сколько лиш­них Х-хромосом).

Синдром Дауна в 94 % случаев характеризуется трисомией в 21-й паре аутосом (45 аутосом + XX у девочек или + XY у мальчиков). В осталь­ных случаях может быть транслокационный вариант хромосомной анома­лии (например, перенос фрагмента 21 -й хромосомы на 13-ю или на 14-ю, или на 15-ю, или на 22-ю пары). Для этого синдрома характерны олигоф­рения разной степени выраженности (имбицильность, дебильность или идиотия), низкий рост, разболтанность суставов, мышечная гипотония, короткие пальцы (может быть синдактилия), поперечная «обезьянья» складка на ладони, монголоидный разрез глаз, эпикантус, увеличенный язык, уменьшение размеров мозга, часто встречаются пороки сердца и аномалии других внутренних органов, недоразвитие половых признаков. Для этих больных характерны также резкое снижение клеточного и гумо­рального иммунитета, повышенный риск развития лейкоза и формиро­вание ранней катаракты.

Патогенез многих проявлений синдрома Дауна связывают с генами полосы д-22 в 21-й хромосоме. Ген Gart кодирует синтез фермента, уча­ствующего в синтезе пуринов. Повышенным содержанием пуринов у этих больных объясняют развитие неврологических расстройств, умственной отсталости, дефектов иммунной системы. С геном ets-2 (онкоген) связы­вают повышенный риск развития лейкоза. Ген, кодирующий синтез а-А- кристаллина, повинен в развитии катаракты, а кодирующий синтез кера- тинсульфата — в развитии офтальмопатии. Ген, кодирующий синтез супероксиддисмутазы (СОД), участвует в развитии умственной отстало­сти и преждевременного старения. Развитие олигофрении связано так­же с геном 21-й хромосомы, кодирующим синтез (3-амилоида. У больных с синдромом Дауна к 30 годам в головном мозге обнаруживаются сениль- ные бляшки и дегенеративные изменения, как и при болезни Альцгейме- ра (патогенетическое сходство).

В 20-е годы больные с синдромом Дауна доживали до 9 лет, в 80-е — до 30 лет, в настоящее время благодаря успехам медицины 25 % больных доживает до 50 лет.

Синдром Патау (трисомия по 13-й паре аутосом) характеризуется микроцефалией, аномикрофтальмом, деформацией ушных раковин, рас­щелиной верхней губы и нёба, полидактилией, недоразвитием обеих че­люстей, пороками сердца.

Синдром Эдвардса (трисомия по 18-й паре аутосом) проявляется деформацией ушных раковин, узкими глазными щелями, гипоплазией нижней челюсти, микроцефалией, пороками сердца, почек и органов пи­щеварения.

Следует заметить, что для всех аутосомных анеуплоидий характер- натриада: множественные пороки развития органов, олигофрения и зна­чительное сокращение продолжительности жизни.

Значение внешних и внутренних этиологических факторов в развитии заболеваний. По вкладу причинного фактора (наследствен­ного или внутреннего и внешнего) в механизм развития болезней их можно разделить на 3 вида.

• Заболевания, пенетрантность которых не зависит от факторов ок­ружающей среды. Главной причиной их возникновения является на­рушение генотипа. Внешние факторы влияют лишь на экспрессив­ность (выраженность) признаков болезни. Примерами являются все описанные выше наследственные заболевания.Наследственные болезни, в проявлении которых существенную роль играют факторы окружающей среды. Например, подагра развива­ется только у 10 % носителей аутосомно-доминантного гена, кодирующего синтез фермента аденинфосфорибозилтрансферазы (доминантный ген с неполной пенетрантностью). Нарушения пури- нового обмена, отложения солей мочевой кислоты с последующим развитием артритов развиваются обычно у тех людей (носителей этого гена), которые употребляют много мясной пищи, виноградных вин, в организм которых поступает много молибдена. У 10—20% людей европейской расы, а также у 70—100 % представителей восточных народов, негров, индейцев Америки в кишечнике отсут­ствует фермент 3-галактозидаза (аутосомно-рецессивное наследо­вание). После употребления в пищу молока у них возникают метео­ризм, диарея, нарушения моторной функции кишечника из-за нару­шения усвоения молочного сахара. У гетерозиготных носителей гена серповидно-клеточной анемии гемолиз эритроцитов возникает только при снижении парциального давления кислорода в воздухе. У лиц с фавизмом (см. выше) гемолиз эритроцитов наблюдается после приема сульфаниламидов.

• Болезни с наследственной предрасположенностью — это болезни, в развитии которых главную этиологическую роль играют факторы окружающей среды, а генотипические, конституциональные особен­ности создают лишь благоприятные внутренние условия для разви­тия патологии. Эти болезни называются мультифакториальными и составляют приблизительно 92 % от общей патологии человека. Принято считать, что большинство ненаследственных болезней в большей или меньшей степени генетически детерминировано. Для большого числа заболеваний уже выявлены и генетические марке­ры наследственной предрасположенности, в большинстве случаев связанные с главным комплексом гистосовместимости.

Примерами заболеваний с наследственной предрасположенностью являются гипертоническая болезнь, ИБС, атеросклероз, сахарный диа­бет, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, аллергия (атопия), лейкозы и другие злокачественные болезни. Наследственная предраспо­ложенность прослеживается также при туберкулезе, пиелонефрите и др. Основными критериями заболеваний с наследственной предрасположен­ностью следует считать:

• наличие патогенетических и ассоциированных маркеров предрас­положения;

• относительно невысокая конкордантность (совпадение) болезни у монозиготных близнецов (60 %);

• однотипность проявлений болезни у больного ребенка и ближайших родственников;

• чем реже встречается болезнь в популяции, тем выше риск для род­ственников пробанда и тем больше разница в величине риска меж­ду родственниками 1-й и 2-й степени родства и между родственни­ками 2-й и 3-й степени;

• чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риску его род­ственников;

• риск для родственников пробанда будет выше, если имеется дру­гой больной — кровный родственник;

• в случае разницы в частоте болезни по полу риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу.

Методы изучения наследственной патологии. При изучении на­следования как нормальных, как и патологических признаков человека медицинская генетика использует несколько методов.Клинико-генеалогический метод сводится к составлению родослов ных и проведению их генеалогического анализа. Составление родослов ной начинается от пробанда, которым называется лицо, первым попав шее в поле зрения врача. Целью анализа является установление наследственного характера признака и типа наследования.

Близнецовый метод позволяет оценить степень вклада в патогене, заболевания наследственности и факторов внешней среды. Проводится оценка конкордантности (совпадаемости) и дискордантности (несовпа даемости) отдельного признака или заболевания у монозиготных (одно яйцовых) и дизиготных (двуяйцовых) близнецов.

Популяционно-статистический метод заключается в исследование признаков в больших группах людей, различающихся по наследственные характеристикам (раса, нация, этническая группа, изоляты) или услови­ям жизни. Метод позволяет изучить значение наследственных факторов в антропогенезе, частоту наследственных болезней, роль генотипа и вне­шних факторов в развитии мультифакториальныхболезней, причины раз­ной частоты наследственной патологии в разных географических зонах или в разных популяциях.

Цитогенетические методы (анализ кариотипа и полового хромати­на) используют при обнаружении у пробанда в ходе клинического обсле­дования признаков какого-либо хромосомного синдрома, у детей с мно­жественными врожденными пороками развития неясной этиологии, у супругов при многократных спонтанных абортах и мертворождениях, при определении прогноза здоровья потомства для оценки риска рожде­ния ребенка с наследственной патологией, особенно при отягощенном анамнезе.

Дерматоглифика — метод изучения рельефных узоров на коже, об­разуемых папиллярными линиями и гребешками (дерма — кожа, glypho — рисовать). Папиллярный рисунок кожи (например, ладоней) находится под генетическим контролем, поэтому специалист, владеющий специальны­ми навыками, может по изменению рисунка на ладонях выявить признаки наследственной болезни или наследственной предрасположенности к какому-то заболеванию.

В зависимости от поставленной задачи наряду с чисто генетически­ми могут быть привлечены и другие методы исследования: биохимичес­кие?, цитологические, иммунологические и др.Глава 4. Иммунитет и его место в патологии

Учение об иммунитете сложилось в конце прошлого века на основе многовековых поисков путей противостояния инфекциям. Решающую роль в формировании этого учения сыграли работы Л. Пастера, который со­здал и теоретически обосновал подходы к специфической профилактике инфекционных заболеваний (70—80-е годы XIX в.). Слово «immunitas», от которого произошло название новой науки, означает освобождение от обязанностей (например, от уплаты налогов) или юридическую неприкос­новенность личности. Первоначально иммунитет рассматривался только как состояние устойчивости к инфекционным заболеваниям. Позже это понятие расширилось, и в настоящее время с ним связывают способность организма сохранять свою биологическую индивидуальность и отражать биологическую агрессию в двух ее основных проявлениях — внешней (в форме инфекций) и внутренней (в виде злокачественных опухолей).

Общепринятым является представление, что возникновение меха­низмов иммунитета в ходе эволюции послужило ответом на повышение опасности инфицирования многоклеточных организмов патогенами, а также развития в них злокачественных новообразований вследствие му­тирования соматических клеток. Механизмы иммунитета явились формой защиты против этих форм биологической агрессии. Кроме того, иммун­ные механизмы обеспечивают удаление из организма белков, изменен­ных в процессе жизнедеятельности и при патологических процессах. Весь этот комплекс реакций определяет гомеостатическую функцию иммуни­тета, его роль в поддержании биологической индивидуальности много­клеточных организмов.

Таким образом, иммунная защита, основываясь на мобилиза­ции нормальных механизмов, проявляется в условиях, связанных с угрозой развития патологии (инфекций, опухолей). Кроме того им­мунная система сама по себе может быть объектом или источником па­тологических процессов (иммунопатология). В связи с этим некоторые аспекты иммунологии уместно рассматривать в рамках патологической физиологии.