4.5. Лимфопролиферативные процессы

Лимфопролиферативные процессы разделяются на две группы в за­висимости от наличия или отсутствия массового поступления злокаче­ственных клеток в кровоток: лимфолейкозы и лимфомы. Те и другие в за­висимости от поражаемых популяций разделяют на В-клеточные и I -кле­точные; первые развиваются значительно чаще, чем вторые.

Малигнизации могут подвергаться клетки, находящиеся на разных стадиях развития, а также их различные субпопу­ляции,

Как правило, они сохраняют свойственные им признаки, включая мембранные маркеры, гуморальные продукты. В зависимости от спектра молекул адгезии, сохраняющихся на поверхности малигнизированных клеток, они проявляют определенные особенности локализации в орга­нах и тканевых структурах, склонность к лейкемизации или отсутствие таковой.

В зависимости от типа малигнизированных В-клеток различают лим- фомы, связанные с фолликулами (фолликулярные лимфомы) или свобод­но распределяющиеся между фолликулами (диффузные лимфомы). В- клетки, уже продуцирующие IgM, но еще не дифференцировавшиеся в плазмоциты, после малигнизации служат основой макроглобулинемии Вальденстрема. При этом злокачественные клетки локализуются, как и их нормальные прототипы, в лимфоидных органах. В то же время при мно­жественной миеломе злокачественные плазматические клетки размно­жаются в костном мозге, в который мигрируют и их нормальные предше­ственники.

При лимфолейкозах в злокачественный процесс чаще всего вовле­каются В-лимфоциты. Часто они относятся к субпопуляции В1, локализу­ются преимущественно в серозных полостях и образуют естественные антитела. При более редкой разновидности лимфолейкозов — Т-клеточ- ных лейкозах —в качестве поражаемой популяции обычно выступают С08⁺-лимфоциты. В то же время Т-клеточные лимфомы формируются почти исключительно из С04⁺-клеток-хелперов. У человека Т-клеточные лимфомы почти всегда развиваются в коже, к которой активированные С04⁺-клетки обладают тропностью; у мышей Т-клеточные лимфомы ло­кализуются в вилочковой железе. Лимфомы, образуемые клетками ТЬ2-типа (синдром Сезари), обладают склонностью к лейкемизации, а Th1-клеточные лимфомы (грибовидный микоз) не переходят в лейкоз

Существует несколько вариантов лимфогранулематоза, отличаю­щихся численностью и интенсивностью активации Т-лимфоцитов в оча­гах поражения. При одной из наиболее тяжелых форм — лимфоидном преобладании — Т-клетки многочисленны и активно пролиферируют, при узелковом склерозе их пролиферация отсутствует, лимфоцитов мало и в злокачественный процесс вовлекаются элементы стромы.

В этиологии ряда лимфопролиферативных процессов установлена роль вирусов. Так, развитие В-клеточной лимфомы Беркитта связано с вирусом Эпстайна—Барр, а Т-клеточный лимфолейкоз взрослых вызы­вает вирус HTLV-I, родственный ВИЧ, но вызывающий не цитолиз клеток- мишеней, а их бесконтрольную пролиферацию. Важную патогенетичес­кую роль в обоих случаях играют сопутствующие факторы.

Установлена роль онкогенов в развитии названных, а также ряда других лимфопролиферативныхзаболеваний. Нормальные протоонкоге- ны могут приобретать свойства онкогенов под действием вирусов или вследствие перемещения в необычнее генетическое окружение. Так, при лимфоме Беркитта обнаруживаются транслокации, состоящие в перено­се участка хромосомы 8, в котором содержится протоонкоген с-тус (при­частный к контролю клеточного цикла и апоптоза), в хромосому 14, в не­посредственное соседство с геном тяжелых цепей иммуноглобулинов Igh. Аналогичны^ закономерные перемещения протоонкогенов описаны и при других лимфопролиферативных процессах.

Наконец, развитию лимфопролиферативных процессов способству­ют дополнительные факторы (кофакторы). Некоторые из этих кофакто­ров (их природа не установлена) имеют эндемический характер: извест­но, что при очень широком распространении вируса Эпстайна—Барр лимфома Беркитта присуща жителям лишь некоторых районов Африки, а эндемии Т-клеточного лимфолейкоза взрослых отмечены в Японии. Ин­фицирование клеток иммунной системы вирусом Эпстайна—Барр в от­сутствие действия кофакторов и развития транслокаций вызывает инфек­ционный мононуклеоз, основой которого служит доброкачественный пролиферативный процесс. Только при сочетании инфицирования виру­сом, наличия транслокаций указанного типа и действия эндемических кофакторов развивается лимфома Беркитта.

О роли иммунной недостаточности в развитии лимфопролифератив­ных процессов свидетельствует существенное увеличение их частоты на фоне иммуносупрессии, вызываемой длительной лучевой и химиотера­пией. При этом существенно возрастает частота поражения злокачествен­ным процессом Т-клеток.

По-видимому, малигнизированные лимфоидные клетки обычно со­храняют способность выполнять свои функции. В то же время у больных системными лимфопролиферативными заболеваниями обычно развива­ется иммунодефицитный синдром. Разрешение этого противоречия свя­зано с моноклональным характером лимфопролиферативных заболева­ний. Они представляют собой как бы извращенную форму иммунного ответа, при котором размножается и функционирует только один клон лимфоцитов. Поскольку малигнизация конкретного клона является слу­чайным феноменом и не связана с действием специфического антигена, такой ответ не является адаптивным, так как рецепторы клеток и их про­дукты, например антитела, не находят в организме свои мишени и не вы­полняют защитной функции. Вместе с тем безудержно размножающийся клон подавляет нормальный иммунный ответ как непосредственно, зани­мая пространство и используя ресурсы организма, так и опосредован­но — через включение механизмов ограничения пролиферации клеток. В наиболее четкой форме это проявляется при множественной миеломе, при которой организм наводняется моноклональными антителами «слу­чайной» специфичности, а нормальный процесс образования антител в ответ на поступление антигена подавлен.Признаки аномального функционирования Т-клеток обнаруживают­ся при кожных Т-клеточных лимфомах: при синдроме Сезари Т-клетки, вовлеченные в процесс, вырабатывают ИЛ-4 и ИЛ-5, т.е. цитокины, свой­ственные ТИ2-лимфоцитам, при грибовидном микозе — типичные продук­ты Th1-клетоку-интерферон и ИЛ-2.

Таким образом, лимфопролиферативные процессы — это злокачественные заболевания, основой которых служит бес­контрольная пролиферация лимфоидных клеток.

В пролиферацию вовлекаются лимфоциты конкретных типов и ста­дий развития. Заболевания этой группы протекают в форме лимфом и лимфолейкозов. Хотя функция малигнизированных лимфоцитов частич­но сохраняется, моноклональная пролиферация лимфоцитов при этих заболеваниях не только не может обеспечить адекватной иммунной за­щиты, но и препятствует нормальному развитию иммунного ответа.Глава 5. Аллергия